2011

醋酸奥曲肽的液相合成方法

admin — Fri, 06 Aug 2021 06:06:57 +0000

醋酸奥曲肽的液相合成方法 admin 周五, 08/06/2021 - 14:06

专利无效决定书

专利无效决定书:

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侵权诉讼一审判决书:

北京市第二中级人民法院民事判决书(2006)二中民初字第11593号原告中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，住所地北京市海淀区太平路27号。法定代表人刘克良，该所所长。委托代理人唐伟杰，男，汉族，1962年11月10日出生，中国国际贸易促进委员会专利商标事务所专利代理人，住北京市宣武区槐南11条1号。委托代理人陈昕，男，汉族，1971年3月15日出生，中国国际贸易促进委员会专利商标事务所专利代理人，住北京市西城区复兴门外大街一号。被告北京四环制药有限公司，住所地北京市通州区张家湾镇齐善庄村东。法定代表人蔡名熙，该公司董事长。委托代理人苗娅兰，北京市中闻律师事务所律师。委托代理人方君，女，汉族，1965年4月30日出生，北京宝依普生物高技术有限责任公司总经理，住北京市海淀区太平路27号11楼丙门6室。被告北京宝依普生物高技术有限责任公司，住所地北京市大兴区工业开发区科苑路18号。法定代表人方君，该公司总经理。委托代理人苗娅兰，北京市中闻律师事务所律师。委托代理人鲁兵，女，汉族，1967年12月21日出生，北京纪凯知识产权代理有限公司专利代理人，住北京市西城区三里河三区28楼2门。原告中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所与被告北京四环制药有限公司（以下简称四环制药公司）、被告北京宝依普生物高技术有限责任公司（以下简称宝依普公司）侵犯专利权纠纷一案，本院于2006年7月17日受理后，依法组成合议庭，于2006年8月21日及9月1日两次公开开庭进行了审理。原告的委托代理人唐伟杰、陈昕，被告四环制药公司的委托代理人苗娅兰、方君，被告宝依普公司的法定代表人方君及其委托代理人苗娅兰、鲁兵均到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。原告诉称：原告于2000年11月29日，向国家知识产权局申请了一项名称为“醋酸奥曲肽的液相合成方法”的发明专利，该申请于2002年6月26日公开，并在2005年5月4日被授权，专利号为ZL00134258.4。该专利至今有效。四环制药公司于2004年3月17日获得了国家食品药品监督管理局（以下简称国家药监局）颁发的醋酸奥曲肽原料药的生产许可，批准文号：国药准字H20040405。2004年7月30日还获得了国家药监局颁发的生产醋酸奥曲肽原料的GMP证书。同时，四环制药公司还获得了国家药监局颁发的生产醋酸奥曲肽注射液的生产许可。根据原告提供的证据以及北京市第二中级人民法院在（2006）二中民初字第1779号案件中查明的事实，可以证明四环制药公司生产醋酸奥曲肽原料药时使用了原告获得专利权的部分方法，而且四环制药公司在生产醋酸奥曲肽时使用的是宝依普公司提供的中间体产品——直八肽，宝依普公司生产直八肽也使用了原告获得专利权的部分方法，故原告认为四环制药公司及宝依普公司共同生产、销售醋酸奥曲肽原料药的行为，构成对原告专利权的共同侵权。另外，四环制药公司生产、销售醋酸奥曲肽注射液（药品名：依普比善）的行为属于对醋酸奥曲肽原料药的使用。我国专利法规定使用依照专利法方法直接获得的产品的行为也属于侵权行为。因此诉至法院，请求法院判令：1、二被告立即停止共同侵犯原告所享有的专利权的行为；2、被告四环制药公司立即停止生产醋酸奥曲肽以及停止生产和销售由醋酸奥曲肽得到的产品——依普比善；3、二被告承担本案全部诉讼费用。被告四环制药公司辩称：我公司以直八肽为原料生产醋酸奥曲肽的整个工艺流程，属于现有技术，而非使用了原告的专利技术。该工艺流程与原告专利权利要求1中的c、d步骤之所以相似，是因为该步骤是合成肽产品的常规工序，因此，不应将我公司使用上述工艺流程的行为认定为侵权。我公司生产醋酸奥曲肽的原料——直八肽是从宝依普公司合法购买的，宝依普公司拥有醋酸奥曲肽原料药的新药证书，我们双方的合作是合法、善意的，与原告的专利没有任何关系，不能主观地认为我们双方是分工、合作实施原告的专利。因此，原告无权要求我公司停止生产、销售醋酸奥曲肽及相关制剂。请求法院驳回原告的诉讼请求。被告宝依普公司辩称：我公司没有使用原告的专利方法制备醋酸奥曲肽。原告的专利方法是以带特定保护基的三肽与带特定保护基的五肽合成得到带保护基的八肽，该产品是一种醚类化合物。而我公司生产直八肽所使用的五肽，与原告专利权利要求书中的五肽具有不同的分子结构，合成后得到的中间体八肽是一种酯类化合物，两种物质在分子结构和物理、化学性质上是不同的。因此，我公司制备醋酸奥曲肽的方法不同于专利方法。另外，我公司于1995年6月注册成立。1999年就已成功生产醋酸奥曲肽三批样品，并经北京市药品检验所检验全部合格。目前生产直八肽所用生产设备，均为2000年11月29日前（即原告专利申请日前）购置，所以我公司未侵犯原告专利权，请求法院驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明：原告于2000年11月29日，向国家知识产权局申请了一项名称为“醋酸奥曲肽的液相合成方法”的发明专利，该专利于2005年5月4日被授权，专利号为ZL00134258.4。该专利至今有效。该专利权利要求1载明：制备醋酸奥曲肽的方法，其包括：a）、将下式三肽R1-D-Phe-Cys(R2)-Phe-OH与下式五肽R3-D-Trp-Lys(R4)-Thr(R5)-Cys(R2)-NH-CH(CH2-OR6)-CH(OR5)-CH3反应生成下式八肽R1-D-Phe-Cys(R2)-Phe-D-Trp-Lys(R4)-Thr(R5)-Cys(R2)-NH-CH(CH2-OR6)-CH(OR5)-CH3在上述三肽、五肽及八肽中，R1=BOC；R2=Bzl、4-Me-Bzl或4-MeO-Bzl;R3=Fmoc;R4=Z或2-CL-Z;R5=Bzl;R6=CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-或CH3CH2CH2CH2-；b）、用无水氟化氢脱除a)中所得八肽上所有侧链保护基，得到下式还原型奥曲肽D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-Ol；c)、将b)中所得八肽的水溶液在空气中搅拌自然氧化，得到奥曲肽，经过纯化后，奥曲肽水溶液用碱性水溶液调PH值至7.8-8.0；d)、将c)中PH值为7.8-8.0的奥曲肽溶液注入非极性柱中，用乙腈水溶液洗脱，合并洗脱液，加入适量冰醋酸，得醋酸奥曲肽。该专利权要求7载明：下式的三肽R1-D-Phe-Cys(R2)-Phe-OH其中R1=BOC；R2=Bzl、4-Me-Bzl或4-MeO-Bzl该专利权利要求8载明：下式五肽R3-D-Trp-Lys(R4)-Thr(R5)-Cys(R2)-NH-CH(CH2-OR6)-CH(OR5)-CH3其中R3=Fmoc;R4=Z或2-CL-Z;R5=Bzl;R6=CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-或CH3CH2CH2CH2-；原告主张根据上述专利方法直接得出的产品——醋酸奥曲肽应为新产品，故二被告应就其生产醋酸奥曲肽的方法承担举证责任。二被告对原告的上述主张不予认可，认为醋酸奥曲肽在中国早有进口和销售，是由瑞士诺华制药公司生产的，中文商品名称为“善宁”，故不应认定为新产品。原告则提出虽然醋酸奥曲肽注射液在我国早有进口和销售，但因该产品曾受到我国药品行政保护，所以在我国并没有企业生产该药品。直到该药品的行政保护于2001年期满终止后，国家药监局从2003年才批准醋酸奥曲肽及醋酸奥曲肽注射液的生产，故该药应认定为新产品。为此，原告提供了其从国家药监局网站下载的“奥曲肽”药品批准文号的检索文件加以证明。四环制药公司成立于1995年12月26日。该公司于2004年3月17日获得了国家药监局颁发的醋酸奥曲肽的生产许可，批准文号为：国药准字H20040405。剂型：原料药。2004年7月30日，该公司获得了国家药监局颁发的生产醋酸奥曲肽原料药的《药品GMP证书》。2004年3月17日，该公司还获得了国家药监局颁发的生产醋酸奥曲肽注射液的生产许可，批准文号为：国药准字H20040406、H20040407。产品名称：依普比善。剂型：注射剂。2005年11月1日及12月25日，原告的一名代理人以普通消费者名义到中国人民武装***部队总医院凭“处方笺”购得依普比善注射液0.1毫升装共10支、0.3毫升装共10支，价款分别为840元及1930元，并取得该医院专用收费票据二张。长安公证处对上述购买行为进行了公证，并出具了（2005）长证内经字第83689号及83483号公证书。从网址为www.yipubishan.com的网站上也可查询到四环制药公司及宝依普公司对依普比善药品所做的广告宣传。原告依据上述事实主张四环制药公司从取得依普比善的生产许可后一直生产该药品，并主张四环制药公司生产醋酸奥曲肽使用了原告获得专利权的制备方法，构成侵犯专利权，于是原告于2005年12月29日将四环制药公司起诉至本院，本院依法予以受理，即（2006）二中民初字第1779号侵犯专利权纠纷案。在该案审理期间，四环制药公司向本院提供了其向北京市食品药品监督管理局（以下简称北京市药监局）申报的GMP认证文件中的《醋酸奥曲肽工艺规程》文件、宝依普公司的营业执照、宝依普公司获得的国家药监局颁发的醋酸奥曲肽新药证书批件、与宝依普公司签订的购销合同、销售发票等证据，证明其制备醋酸奥曲肽是以直八肽（即专利权利要求1的b）中所述还原型奥曲肽）为原料，按照常规的工艺流程制备出醋酸奥曲肽产品的，其使用的直八肽原料是从宝依普公司购进，因此不存在侵犯原告专利权的行为。在（2006）二中民初字第1779号案件的审理过程中，本院曾到四环制药公司及宝依普公司现场勘验，并调取了四环制药公司2004年及2005年的生产记录，证实四环制药公司确系以直八肽为原料制备醋酸奥曲肽产品，不存在自行合成直八肽的情形。该部分生产记录中还显示在氧化过程中，在搅拌直八肽水溶液时，加入20%氨水水溶液调试，调试结果使PH值实际呈8.01~ 8.46的范围内；在2004年及2005年间，四环制药公司共生产了18批药品，每批生产量约为4克、7克、9克不等。在现场勘验时宝依普公司认可其从事以三肽与五肽合成直八肽的生产，并认可其将生成的直八肽销售给四环制药公司的事实。本院还到国家药监局调取了四环制药公司及宝依普公司共同提交的《醋酸奥曲肽申报资料》，该资料显示醋酸奥曲肽的合成工艺为：“采用液相合成路线，分别合成三肽和五肽片断……三肽和五肽片断对接后，经皂化、HF裂解脱去侧链保护基，得到直八肽；粗肽经氧化、脱盐、HPLC精制、转盐得到醋酸奥曲肽原料药……从2002年8月起至2002年11月，在生产企业成功进行了3批醋酸奥曲肽的生产，获得到11.2克原料药。”原告基于上述事实，于2006年6月20日撤回了（2006）二中民初字第1779号案件的起诉，并以四环制药公司及宝依普公司作为共同被告提起了本案诉讼。本院在本案审理过程中，根据四环制药公司及宝依普公司提供的证据，以及本院在（2006）二中民初字第1779号案件勘验、调取的证据，本院将宝依普公司生产直八肽、四环制药公司生产醋酸奥曲肽的方法与原告的专利方法进行了对比，结论为宝依普公司在生产直八肽时使用的方法与原告专利权利要求1中的a)、b)步骤基本相同，但宝依普公司采用的五肽的分子结构与原告权利要求1以及权利要求8中采用的五肽的分子结构不同；四环制药公司在生产醋酸奥曲肽时使用的方法与原告专利权利要求1中的c)、d)步骤基本相同，但用碱性水溶液调试的奥曲肽水溶液的PH值数值与专利方法不同。对此，原告主张在其专利权利要求1中对五肽的分子式中的R6=CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-或CH3CH2CH2CH2- 的撰写中有打印错误，实际应该在CH3-、CH3CH2- 后面各加一个CO，从说明书第8页第2段的标题以及说明书第12页的实施例4中均可证明，权利要求书出现了打印错误。况且R6 只是一个保护基，在合成的过程中最终要脱去该保护基，不影响最终的产物。关于奥曲肽水溶液的PH值不同的问题，原告主张权利要求书中所要求的PH值7.0-8.0没有特别意义，只是要求水溶液呈弱碱性即可，不存在破坏专利的三性问题也不存在禁止反悔的问题，四环制药公司调试的PH值虽不在该范围内，但也应构成等同。故宝依普公司与四环制药公司分别实施了原告权利要求1中的4个步骤，构成对原告的共同侵权。对原告的上述主张二被告不予认可。宝依普公司认为权利要求书中所述五肽确实为一个客观存在的物质，不存在打印错误问题。有“CO”的化合物是一个酯类化合物，没有“CO”的化合物是一个醚类化合物，两者是不同的物质。即使说明书的实施例中所述五肽的分子式与权利要求书不一致，则也应以权利要求书确定专利的保护范围，只在说明书的实施例中出现的技术特征不应受专利保护。而宝依普公司使用的五肽恰好与原告权利要求书中的五肽不同，而与原告说明书实施例中的五肽是相同的，故宝依普公司不存在侵权行为。四环制药公司认为权利要求1中的c)、d)步骤是一个常规的合成步骤，不具有专利性，其实施该两步骤，不构成侵犯原告专利权。另外，宝依普公司还向本院提交了醋酸奥曲肽新药研制现场考核报告表、药品检验报告书、厂房租赁合同书、机器设备维修报告、资产评估报告等证据材料，证明宝依普公司成立于1995年6月28日。自成立之日起至1997年间就已购置了可以从事醋酸奥曲肽研制、生产的高效液相制备色谱仪器等设备，并从1999年5月至8月期间即开始试制醋酸奥曲肽新药，2000年4月7日经北京市药品检验所检验，其试制的醋酸奥曲肽样品符合质量标准。宝依普公司认为在原告专利申请日之前，宝依普公司已经具备了生产醋酸奥曲肽的所有必要条件，故其生产直八肽并提供给四环制药公司的行为不构成侵犯原告专利权。上述事实有原告提交的专利证书、专利登记簿副本、专利年费交费收据、专利公告文本、在国家药监局网站检索醋酸奥曲肽的网页打印件、在国家药监局网站检索二被告获得生产许可的文件打印件、公证书及公证购买的药品、www.yipubishan.com网站网页打印件、四环制药公司在（2006）二中民初字第1779号案件中提交的证据、本院在（2006）二中民初字第1779号案件中自国家药监局调取的二被告的《醋酸奥曲肽申报资料》、本院在（2006）二中民初字第1779号案件中所做的现场勘验笔录、药剂学等医学资料等证据材料；有四环制药公司提交的向北京市药监局报送的GMP认证文件中的《醋酸奥曲肽工艺规程》文件、醋酸奥曲肽及注射液药品的有关说明、销售合同、销售发票、报价单等证据材料；宝依普公司提交的报国家药监局的《醋酸奥曲肽药学研究资料综述》、厂房租赁合同、药品研制现场考核报告、药品检验报告书、Waters公司维修报告、Waters公司证明、资产评估报告、证人证言等证据材料，以及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为，原告对其依法享有的名称为“醋酸奥曲肽的液相合成方法”的发明专利（专利号为ZL00134258.4）享有专利权，受法律保护。我国专利法规定，发明或实用新型专利权被授予后，任何单位或者个人未经专利权人许可，都不得实施其专利，即不得为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售、进口其专利产品，或者使用其专利方法以及使用、许诺销售、销售、进口依照该专利方法直接获得的产品。本案原被告争议的有以下几个焦点问题：第一，关于本案是否应由二被告就其生产醋酸奥曲肽产品的制造方法不同于专利方法的问题承担举证责任。我国专利法规定，专利侵权纠纷涉及新产品制造方法的发明专利的，制造同样产品的单位或者个人应当提供其产品制造方法不同于专利方法的证明。涉案专利为方法发明专利，根据专利方法直接获得的产品为醋酸奥曲肽，原被告双方产生争议的是醋酸奥曲肽是否为新产品。根据双方所提证据可知，醋酸奥曲肽注射液虽在我国早有进口，但因该药品的国外制造商在我国申请了药品行政保护，故在我国一直没有企业制造醋酸奥曲肽及醋酸奥曲肽注射液，本院认为，对于新产品的认定应界定在国内第一次制造出的产品，而且该产品与专利申请日之前国内已有制造的同类产品相比有明显区别的范畴下。本案所涉醋酸奥曲肽产品符合上述条件，应认定为新产品。二被告虽提出在专利申请日之前国内已有进口的醋酸奥区肽注射液销售，但二被告并未提出醋酸奥曲肽及醋酸奥曲肽注射液在专利申请日前国内有同类产品被制造，故二被告的主张本院不予采信。由此可以认定本案二被告应就其生产醋酸奥曲肽的方法承担举证责任。第二，关于二被告生产直八肽及醋酸奥曲肽的行为是否构成共同侵权的问题。涉案专利权利要求1包含4个必要技术特征，该4个必要技术特征也是制备醋酸奥曲肽的4个步骤，a）和b）步骤是以带有特定保护基的三肽和带有特定保护基的五肽反应生成八肽，然后脱除八肽上所有侧链保护基，得到还原型奥曲肽（即直八肽）；c）和d）步骤是将上述步骤中所得还原型奥曲肽经氧化、纯化、洗脱等工序得到醋酸奥曲肽。根据二被告提供的证据以及本院的调查可以认定，宝依普公司实施了上述a）和b）步骤，直接获得的是中间体产品——直八肽。宝依普公司将其生产的直八肽产品销售给了四环制药公司，再由四环制药公司依据上述c）和d）步骤制成醋酸奥曲肽。即二被告分别实施了专利方法中的不同的步骤，正因如此，原告指控二被告实施了共同侵权的行为。但是在本院审理过程中，二被告分别提出了其采用的制备方法与专利方法的不同之处，首先，关于宝依普公司使用的五肽的分子结构与专利权利要求所述五肽的分子结构不同的问题。原告虽辩解为权利要求书在打印时出现错误，五肽的分子结构应以说明书的实施例中所列分子式为准。然而权利要求书中所述五肽是一个客观存在的物质，不存在分子式错误问题，况且我国专利法明确规定发明专利权的保护范围以权利要求的内容为准，说明书及附图仅可用于解释权利要求。而说明书中的实施例只是为了充分公开、再现本发明，不能以实施例中公开的技术特征来替代权利要求中的技术特征，那么本案在实施例中出现的含有“CO”的五肽应认定不在专利保护的范围之内。宝依普公司生产直八肽所使用的五肽恰与权利要求书所述五肽的技术特征不同，故宝依普公司所提不侵权的抗辩主张成立，原告的主张事实及法律依据不足本院不予采信。其次，关于四环制药公司在用碱性水溶液调试奥曲肽水溶液时，使PH值超出权利要求中限定的7.0-8.0的数值范围的问题。本院认为因原告权利要求书中所要求的PH值为7.0-8.0的数值范围只是要求水溶液呈弱碱性，并没有特别意义，不存在破坏专利性问题也不存在禁止反悔的问题，故四环制药公司调试奥曲肽水溶液的PH值虽不在该范围内，但应认定为与专利的必要技术特征构成等同。第三，关于宝依普公司提出的已经在本案专利申请日前作好了制造醋酸奥曲肽药品的必要准备的抗辩是否成立的问题。我国专利法第六十三条规定，在专利申请日前已经制造相同产品、使用相同方法或者已经作好制造、使用的必要准备，并且在原有范围内继续制造、使用的，不视为侵犯专利权。根据宝依普公司提交的证据材料可以确认，宝依普公司自1997年就已购置了可以从事醋酸奥曲肽生产的设备，1999年5月至8月期间即开始试制醋酸奥曲肽新药，具备了研制能力，2000年4月7日试制的3批醋酸奥曲肽样品经北京市药品检验所检验符合质量标准。故应认定宝依普公司在本案专利申请日前已经作好了制造醋酸奥曲肽药品的必要准备，原告也没有提供证据证明宝依普公司有扩大该药品生产范围的行为。因此，本院认定宝依普公司提出的抗辩理由成立。综上，宝依普公司生产合成醋酸奥曲肽的中间体产品——直八肽所使用的方法与原告的专利方法存在不同，且宝依普公司在原告申请专利之前就已经做好了制造醋酸奥曲肽药品的必要准备，根据我国专利法的规定，宝依普公司不构成侵犯原告专利权。四环制药公司生产醋酸奥曲肽时使用的方法只覆盖了原告专利方法中的部分技术特征，仅从四环制药公司的生产行为应认定没有构成侵犯原告专利权，而四环制药公司与宝依普公司之合作生产醋酸奥曲肽的行为，因宝依普公司不构成侵犯原告专利权，故原告指控四环制药公司与宝依普公司共同侵犯原告专利权的诉讼主张缺乏事实及法律依据，本院不予支持。依照《中华人民共和国专利法》第十一条第一款、第五十六条第一款、第五十七条第二款、第六十三条第一款第（二）项之规定，判决如下：驳回原告中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所的诉讼请求。案件受理费1000元，由原告中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所负担（已交纳）。审　判　长　　刘薇代理审判员　　宋光代理审判员梁立君二ОО六年九月二十日书记员郎京萍

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激活灵芝孢子产生生理活性物质的方法

admin — Fri, 06 Aug 2021 05:53:12 +0000

激活灵芝孢子产生生理活性物质的方法 admin 周五, 08/06/2021 - 13:53

专利无效决定书

专利无效决定书:

发明创造名称激活灵芝孢子产生生理活性物质的方法外观设计名称
决定号 WX8330 决定日 2006-05-17 00:00:00.0
委内编号 4W01105 优先权日
申请（专利）号 98122269.2 申请日 1998-12-30 00:00:00.0
复审请求人无效请求人钟志强
授权公告日 2001-06-27 00:00:00.0 审定公告日
专利权人中山大学主审员柴爱军
合议组组长马文霞参审员何炜
国际分类号 A61K 35/84 外观设计分类号
法律依据中国专利法第26条第3、4款、第22条第3款，
决定要点根据专利法第26条第3款的规定，说明书应当充分公开其发明或者实用新型的技术内容，以使所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容，不需要创造性的劳动，就能够再现该发明或者实用新型的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果。但对于所属技术领域的技术人员所应掌握或熟知的技术内容，或者能够从现有技术中直接得到的有关内容，则并不要求也无必要在说明书中进行描述。根据专利法实施细则第21条第2款的规定，必要技术特征是指，发明或实用新型为解决其技术问题所不可缺少的技术特征，其总和足以构成发明或者实用新型的技术方案，使之区别于背景技术中所述的其他技术方案。对于方法发明而言，一项独立权利要求应当从整体上写明为实现其发明目的、解决其技术问题、达到其预期技术效果所必须具备的各个工艺步骤。根据专利法实施细则第20条第1款的规定，权利要求书应当清楚，一是指每一项权利要求应当清楚，即是指每一项权利要求的类型和所确定的保护范围应当清楚；二是指构成权利要求书的所有权利要求作为一个整体也应当清楚，即是指权利要求之间的引用关系应当清楚。根据专利法第26条第4款的规定，权利要求书应当以说明书为依据，是指权利要求书中的每一项权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书中公开的内容直接得到或者概括得出的技术方案，并且权利要求的范围不得超出说明书记载的内容。在判断权利要求是否得到说明书的支持时，应当站在所属技术领域的技术人员的角度上，依据其所掌握的技术知识、参考相关的现有技术，并结合说明书的全部内容予以考虑，而不是仅限于具体实施方式部分的内容。根据专利法第22条第3款的规定，在评价一项权利要求所请求保护的技术方案是否具备创造性时，应当与申请日以前的现有技术相比较，现有技术包括申请日以前在国内外出版物上公开发表、在国内公开使用或者以其他方式为公众所知的技术。在无效程序中，请求人对其主张负有举证责任，即使主张所使用的已有技术为公知常识，除了众所周知的事实无需举证以外，对其技术类等的公知常识仍然负有举证责任，否则将承担不利的后果。
全文案由本无效宣告请求涉及国家知识产权局于2001年6月27日授权公告的，名称为“激活灵芝孢子产生生理活性物质的方法”的发明专利（下称本专利），其专利号是98122269.2，申请日是1998年12月30日，专利权人是中山大学。本专利授权公告的权利要求书如下： “1．一种激活灵芝孢子产生生理活性物质的方法，其特征是将成熟饱满的灵芝孢子，经浸泡诱导催芽、萌动培养、孢壁处理、干燥或浸提工序处理。 2．一种如权利要求1所述的激活灵芝孢子产生生理活性物质的方法，其特征是浸泡诱导催芽时可加入清水、蒸馏水、生理盐水或促使灵芝孢子快速萌发的营养液：椰子果腔水、1-5％麦芽浸出汁、0.5-25％灵芝子实体或灵芝菌丝体浸出液、0.1-5％生物素培养液、0.1-3％磷酸二氢钾及硫酸镁培养液，可选用其中一种或一种以上，加入量是灵芝孢子重量的0.1-5倍，浸泡时间为在20-43℃水温中浸泡30分钟至8小时。 3．一种如权利要求1或2所述的激活灵芝孢子产生生理活性物质的方法，其特征是萌动培养的相对湿度为65-98％，培养温度为20-48℃，萌动期时间为30分钟至24小时。 4．一种如权利要求1或2所述的激活灵芝孢子产生生理活性物质的方法，其特征是孢壁处理可采用酶解降低孢壁韧性，在低温环境下经工业应用的几丁质酶、纤维素酶酶解使其孢壁失去韧性并脆化；采用工业超微粉碎、碾压或磨碎机械进行超微粉碎破壁、碾压破壁、磨碎破壁或超高压微射流破壁。 5．一种如权利要求3所述的激活灵芝孢子产生生理活性物质的方法，其特征是孢壁处理可采用酶解降低孢壁韧性，在低温环境下经工业应用的几丁质酶、纤维素酶酶解使其孢壁失去韧性并脆化；也可以采用工业超微粉碎、碾压或磨碎机械进行超微粉碎破壁、碾压破壁、磨碎破壁或超高压微射流破壁。 6．一种如权利要求1或2所述的激活灵芝孢子产生生理活性物质的方法，其特征是干燥在低温条件下进行，包括采用工业冷冻干燥、真空干燥或低温干燥；浸提可采用工业水提、醇提或薄膜浓缩工艺方法提取生理活性成分配制成浸膏、针剂或口服液。 7．一种如权利要求3所述的激活灵芝孢子产生生理活性物质的方法，其特征是干燥可在低温条件下进行，包括采用工业冷冻干燥、真空干燥或低温干燥；浸提可采用工业水提、醇提或薄膜浓缩工艺方法提取生理活性成分配制成浸膏、针剂或口服液。” 针对上述专利权，钟志强（下称请求人）于2005年5月31日向专利复审委员会提出无效宣告请求，其理由是：（一）本专利不符合专利法第26条第3款的规定： 1．说明书对浸泡诱导催芽、萌动培养、孢壁处理、干燥或浸提这四个工序的描述不清楚、不完整，从而导致说明书第1页第13－15行中所述的内容不清楚、不完整。（1）“浸泡诱导催芽”工序：“清水”、“生物素”是什么物质，没有作出明确的说明；对生理盐水、椰子果腔水、麦芽浸出汁、灵芝子实体或灵芝菌丝体浸出液、生物素培养液、磷酸二氢钾及硫酸镁培养液等溶液的制备方法没有说明；其中的“％”是什么百分数也没有说明。（2）“萌动培养”工序：没有给出“保温保湿通风培养箱”的结构。（3）“孢壁处理”工序：没有给出“几丁质酶”与“纤维素酶”之间量的关系；“几丁质酶和纤维素酶”与“成熟饱满的灵芝孢子”之间量的关系；没有给出“在低温环境下…”中的低温到底是多少度；没有给出“通常工业超微粉碎、碾压或磨碎机械进行超微粉碎破壁、碾压破壁、磨碎破壁或超高压微射流破壁”等工艺的具体工艺过程，工艺参数及所用设备的结构。（4）“干燥或浸提”工序：没有给出“在低温条件下…”中的低温到底是多少度；没有给出“采用工业水提、醇提或薄膜浓缩”等工艺的具体工艺过程，工艺参数及所用设备。（5）实施例5中有“…采用工业水提法抽提、然后再经醇提或薄膜浓缩处理”，而在说明书第2页第2－3行是“浸提可采用通常工业水提、醇提或薄膜浓缩工艺”，按上述描述通常工业水提、醇提、薄膜浓缩是并列关系，可以采用其中任何一种，与实施例5中的描述相矛盾。（6）在说明书的实施例也没有上述所述的具体内容 2．说明书第2页第2段描述了该发明的有益效果，但没有提供试验证明，而本发明的技术方案又必须依赖这些试验结果得以证实，说明是一个没有完成的发明。（1）说明书中指出的“…有效保留灵芝孢子经萌动生物转化过程，…等具有活性基因的生理活性成份”，未提供实验数据，证明这个有效的保留实际存在，按照说明书的描述仅是一种推测；（2）在所有的实施例中也没有提供这个有效保留的试验数据的证明。（二）权利要求1－7不符合专利法第26条第4款的规定： 1．权利要求1是几个概念工序所组成的，但在说明书中没有给出这几个工序的技术方案，又没有给出足够的实施例，权利要求1得不到说明书的支持。 2．权利要求2中有“浸泡诱导催芽时可加入清水、生理盐水”的表述，但说明书中没有给出加入所谓清水、生理盐水的实施例；权利要求2中的几种营养液是可以选用其中一种或一种以上，但在说明书中仅有1％麦芽浸出液、5％灵芝子实体浸出液、0.1％磷酸二氢钾及硫酸镁培养液的实施例，一个实施点不支持一个范围的权利要求，又没有一种以上营养液的实施例，权利要求2得不到说明书的支持。 3．权利要求4、5中所述的“低温”，在实施例2中“酶解温度40－55℃”，所谓低温在现代汉语词典（证据2）中“低温是较低的温度，物理学上指－192至－263℃的液体空气的温度”， 40－55℃不是低温，权利要求4、5得不到说明书的支持。 4．权利要求6、7中有“在低温条件下进行，包括采用工业冷冻干燥…”，在说明书的实施例1是常规工业真空干燥装置中干燥，没有表明在低温下进行，权利要求6、7得不到说明书的支持。（三）权利要求1不符合专利法实施细则第21条第2款的规定：在权利要求1中仅记载了几个概念性的工序，没有给出这些工序的工艺步骤，按照权利要求1的技术方案达不到说明书所述的发明目的，权利要求1缺少解决技术问题的必要技术特征。（四）权利要求1、2、4－7不符合专利法实施细则第20条第1款： 1．权利要求2中的“％”不知是什么百分比；没有磷酸二氢钾与硫酸镁的比例关系。 2．权利要求4－7中没有给出“低温”到底是多少度。 3．权利要求2、4－7是权利要求1的具体体现，故权利要求1也不清楚。（五）与证据2相比，权利要求1－7不具有新颖性、创造性。与此同时，请求人提交了以下证据：证据1：本发明专利授权公告文本，复印件1份；证据2：《现代汉语词典》修订本，商务印书馆，封面、第267页、版权页，复印件共3页；证据3：《食品与发酵工业》第23卷第2期，第47－49、52页，复印件共4页。经形式审查合格后，专利复审委员会受理了该无效宣告请求，于2005年6月1日向双方当事人发出了《无效宣告请求受理通知书》，并将无效请求书及所附附件的副本转送给专利权人（下称被请求人），要求其在指定的期限内答复。 2005年7月11日，被请求人针对上述无效宣告请求提交了意见陈述书，被请求人认为：（1）关于专利法第26条第3款：说明书已对发明内容作出了清楚、完整的说明，所属技术领域的技术人员对一些专用术语和俗称、常用设备都非常清楚，无需进行特别的说明和解释，对于所述的“低温”问题，食品、制药和生化工业领域的专业技术人员对温度的感知是最基本的，高温通常泛指100℃左右（如高温杀菌），超高温是指121℃以上（如高压锅灭菌），现代饮品工业常采用138～139℃（超高温瞬时灭菌）；在食品、制药和生化工业领域，低温通常泛指40～65℃以下对生物活性不具备杀伤、灭活和破坏的温度；而超低温则指－18℃以下冻结保鲜的温度，很显然在说明书中所指的低温不是物理学上的概念；对于试验数据的问题，被请求人认为所属技术领域的专业技术人员都非常清楚灵芝及灵芝孢子所含的生理活性成分是一种自然存在的物质，有关灵芝及灵芝孢子所含生理活性物质已有专著及论文作详尽的介绍，说明书中不可能对所有的试验数据进行罗列。（2）关于专利法第26条第4款：说明书提供的七个实施例已经能够充分和详尽说明本发明专利实施的方案和步骤，不存在请求人所述的缺陷。（3）关于实施细则第21条第2款：在说明书第1页第6－8段，第2页第1段中已经对权利要求1中的几个步骤进行了详细的说明，不存在请求人所述的缺陷。（4）关于实施细则第20条第1款：技术人员都清楚在该领域中大多采用重量百分比，“低温”的解释如前文所述。（5）关于专利法第22条第2、3款：请求人并未能提供实质性的证据加以证明本专利不具有新颖性和创造性。与此同时，被请求人提交了以下反证：反证1：“盈康活ENHANVOL真相大白”一文，复印件1页；反证2：“生物素的全合成”，周智明等，《化学进展》第10卷第3期，1998年9月，第319－322、324－326页，复印件7页；反证3：（2004）穗中法民三知初字第775号【受理案件通知书】及其民事起诉状，复印件6页；反证4：穗工商从分经大处字（2003）第23号【行政处罚决定书】，复印件2页；反证5：声明书及其相关材料，复印件39页；反证6：证明书及其相关材料，复印件7页。 2005年6月30日，请求人补充提交了本发明专利申请公开说明书，复印件1份（以下称证据4）。 2005年9月16日，合议组向双方当事人发出了《无效宣告请求口头审理通知书》，拟定于2005年11月2日对本案进行口头审理，并随本口头审理通知书将被请求人于2005年7月11日提交的意见陈述书及其反证1－6的副本转送给请求人，将请求人于2005年6月30日补充提交的证据4转送给被请求人。口头审理如期进行，双方当事人的代理人均出席了口头审理，双方当事人对合议组成员无回避请求，对对方出庭人员身份无异议。在口头审理中，请求人放弃本专利不具备新颖性的无效理由，放弃证据2－4作为证据使用，仅保留证据1（即本专利的授权文本）作为证据使用；被请求人未出示反证1、反证2、反证3中的受理案件通知书的原件，其它证据均出示了原件；请求人表示对被请求人未出示原件的证据的真实性不予认可，并认为除反证2以外的其它反证与本案均不具有关联性；请求人认为本专利不符合实施细则第20条第1款规定的具体理由还包括权利要求之间的引用关系不清楚，具体是指权利要求3、4、5、6分别引用权利要求2、2、3、2的引用关系不对；请求人明确表示本专利不具备创造性所依据的证据全部为公知常识。 2005年11月15日，被请求人提交了意见陈述书，针对请求人所提及的无效理由详细论述了本专利符合专利法有关规定的理由。同时，被请求人还补充提交了以下反证：反证7：《食品与机械》1996年02期，第9－11页，“低温升超微粉碎机及其研究”一文，复印件共4页；反证8：《化工矿山技术》1994年，第23卷第4期，第56－59页，“日本的超微粉碎新动态”一文，复印件共4页；反证9：《中国生化药物杂志》1997年，第18卷第1期，第37－38页，“灵芝孢子粉中维生素和多糖的分析”一文，复印件共2页；反证10：《中草药》1997年，第28卷第12期，第721－723页，“灵芝破壁孢子与不破壁孢子的显微镜观察与生化测定比较研究”一文，复印件共3页；反证11：《菌物系统》1997年，16（1），第52－56页，“灵芝孢子粉氨基酸、脂肪酸及元素组成的研究”一文，复印件共5页。 2005年11月18日，合议组向请求人发出《转送文件通知书》，将被请求人于2005年11月15日提交的意见陈述书及其反证7－11的副本转送给请求人。 2005年11月24日，专利复审委员会收到请求人的意见陈述书，请求人对被请求人于2005年11月15日提交的意见陈述书中的观点进行了反驳，并指出被请求人所提交反证7－11没有提交原件，也没有经过质证，请求人对其真实性、关联性提出质疑。在上述工作的基础之上，合议组认为本案事实已经清楚，可以依法作出审查决定。决定的理由（一）专利法第26条第3款规定：“说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准”。说明书应当充分公开其发明或者实用新型的技术内容，以使所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容，不需要创造性的劳动，就能够再现该发明或者实用新型的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果。但对于所属技术领域的技术人员所应掌握或熟知的技术内容，或者能够从现有技术中直接得到的有关内容，则并不要求也无必要在说明书中进行描述。本发明专利涉及一种通过萌动生物转化激活处于休眠状态中的灵芝孢子在萌动期产生生理活性物质的方法，其是筛选成熟饱满的灵芝孢子，经浸泡诱导催芽、萌动培养使得处于萌动期的灵芝孢子其孢壁明显发生软化，再通过孢壁处理有效提高其破壁率，经过后续的干燥或浸提工艺制成所需的产品。在浸泡诱导催芽工序中，主要是使用浸泡液将筛选后的成熟饱满的灵芝孢子在适宜温度下的浸泡液中浸泡一定的时间。对于本发明所选用的浸泡液，在说明书第1页中例举了清水、蒸馏水、生理盐水及一些能够促使灵芝孢子快速萌发的营养液，并在实施例1－7中分别用麦芽浸出汁、椰子果腔水、灵芝子实体浸出液、生物素培养液、磷酸二氢钾及硫酸镁培养液、灵芝菌丝体浸出液及蒸馏水这些浸泡液对本发明作了进一步的说明。针对请求人所主张的说明书对有关浸泡液的描述存在不清楚、不完整之处，合议组认为“清水”一词的概念是极其明确的，在说明书中无需作出任何多余的说明。“生物素”是动物、植物和微生物营养所必需的维生素之一，在医药或食品添加剂等领域广泛应用，对所属技术领域的技术人员而言也是明确、清楚的，无需在说明书中对何谓“生物素”作出说明。浸泡液中所述营养液的配比百分数虽然在说明书中没有明确说明是体积百分数还是重量百分数，但是在说明书及其实施例1－7中所述原料的单位均为重量单位，那么在此种情况下原料之间的配比用重量百分数表示是最为简洁和清楚的，并且按一般常理而言，在一篇技术文献中所出现的“单位”为避免混乱应当具有一致性，如有特殊需要用其它单位表示时，则应在技术文献中注明，因此，根据如上所述在本专利说明书中所出现的“％”应当是指重量百分比。对于生理盐水、椰子果腔水、1－5％麦芽浸出汁、0.5－25％灵芝子实体或灵芝菌丝体浸出液、0.1－5％生物素培养液、0.1－3％磷酸二氢钾及硫酸镁培养液的制备方法，则是本领域技术人员利用常规的方法、手段配制或者其他途径例如购买方式即可获得的，因此这些浸泡液的配制方法无需在说明书中进行描述。至于磷酸二氢钾及硫酸镁培养液二者的配制比例只要能够对灵芝孢子的发芽起到促进作用即可，而获得二者的配制比例关系是本领域的技术人员通过常规手段、有限的试验就能够得到的，因此在说明书中也无需进行描述。在萌动培养工序中，要将浸泡中的灵芝孢子捞出，滴去多余水份，然后放置在保温保湿通风培养箱中进行孢子萌动培养。请求人认为在该工序的介绍中没有给出保温保湿通风培养箱的结构，对此，合议组认为，培养箱是化学、医学及其生物学等领域中常用的设备，本领域技术人员对培养箱的结构和使用方法是清楚的，并且本发明的工艺条件是常规的工艺条件，不需要用特殊的培养设备来实施，如说明书中所述的该培养箱能够在一定的时间内保持相对湿度和培养温度即可，这种基本的功能是一般培养箱所应当具备的，因此，说明书无需对所用的常规设备进行详细说明。在孢壁处理工序中，是将经萌动生物转化的灵芝孢子，在低温环境下经通常工业应用的几丁质酶、纤维素酶酶解使其孢壁失去韧性并脆化，或采用通常工业超微粉碎、碾压或磨碎机械进行破壁。针对请求人所主张的说明书对孢壁处理的描述存在不清楚、不完整之处，合议组认为说明书中所述的“低温”是一个相对的概念，对其的理解应当在本发明的实施环境下，如果孢壁处理中的温度过高则易破坏灵芝孢子的内含物质，在使用几丁质酶、纤维素酶的情况下也易使几丁质酶、纤维素酶变性失活，温度过低则使得孢子壁的破壁的难度加大，在使用几丁质酶、纤维素酶的情况下也降低了几丁质酶、纤维素酶的活性，使其反应速度过慢。说明书的实施例2和4，是使用几丁质酶、纤维素酶和/或再用粉碎机或碾压机进行破壁处理的技术方案，在该技术方案中所具体选用的酶解温度是40－55℃，虽然在其他实施例中并未给出孢壁处理的具体操作温度，但是结合实施例2和4所给出的技术信息，可以知道40－55℃左右的操作温度对于其他实施例所述技术方案中的孢壁处理也是适宜的，从上述的分析可知，说明书中所述的“低温”应是指对灵芝孢子、几丁质酶等的生物活性不具有杀伤、灭活和破坏的温度，实施例是说明书的一个有机组成部分，其所述的技术内容不应与说明书的其他部分割裂看待，可见在说明书中已明确给出了在低温环境下的“低温”即为40－55℃。至于几丁质酶、纤维素酶之间量的关系，以及几丁质酶和纤维素酶与成熟饱满的灵芝孢子之间量的关系也已在实施例2和4中有充分、具体的反映。该破壁处理工序目的是对灵芝孢子进行破壁处理，提高破壁率，本领域技术人员运用一些常规的破壁方法或者设备只要能够达到此目的即可，并且在说明书中也明确说明了使用的破壁设备是通常工业上所使用的超微粉碎、碾压或磨碎等机械，而对于这些常用设备的基本结构、具体的操作工艺过程和所使用的工艺参数是所属技术领域的技术人员所应当熟知或掌握的，本发明也仅是借助于这些常用的现有设备进行孢壁处理，因此对于这些本领域技术人员应当知道的技术内容和常用的机械设备无需在说明书中作出详细的说明。在干燥或浸提工序中，说明书中所例举的工业冷冻干燥、真空干燥或低温干燥等干燥处理，以及工业水提、醇提或薄膜浓缩等浸提工艺方法均是本领域技术人员常用的干燥或者浸提方法，其具体的工艺操作过程、工艺参数及所用的设备根本无需在说明书中作出说明。至于所述的“低温条件下”，如前所述，对其的理解也应当在本发明的实施环境下，如果在干燥或浸提工序中的温度过高则易破坏灵芝孢子的内含物质，温度过低则不利于进行干燥或浸提工艺，该“低温”应是指对灵芝孢子等的生物活性不具有杀伤、灭活和破坏的温度，而该温度是本领域技术人员在本发明的实施环境下能够选择确定的。实施例5中，经过浸泡诱导催芽和萌动培养后，是采用工业水提法抽提，然后再经醇提法抽提，合并抽提液并经薄膜浓缩处理，请求人认为按照说明书第2页第2－3行的描述，工业水提、醇提、薄膜浓缩是并列的关系，可以采用其中的一种，与实施例5的描述相矛盾。对此，合议组认为，在说明书第2页第2－3行中仅是用例举的方式说明了浸提可通常采用工业水提、醇提、薄膜浓缩这几种工艺方式提取有效成份，在实际的应用中，本领域技术人员根据情况和需求可自行选择其中的一种或者几种浸提方式予以实施，只要能够达到有效地提取活性成份以配合下一步制成浸膏、针剂或口服液的目的即可，因此实施5与说明书第2页第2－3行的描述并不矛盾。请求人认为说明书第2页第2段是对本发明有益效果的描述，其中指出“…有效保留灵芝孢子经萌动生物转化过程激活产生的干扰素诱生剂、灵芝孢子内酯A、灵芝孢子酸A、孢醚、天然维生素E、超氧化物岐化酶（SOD）、活性糖蛋白、多种活性酶及细胞生长因子等具有活性基因的生理活性成分”，但说明书并没有提供实验数据证明这个有效保留的实际存在，按照说明书的描述只能是一种推测，本发明的技术方案必须依赖试验结果得以证实。针对请求人的该主张，合议组认为，灵芝孢子含有活性糖蛋白、维生素C、维生素E、灵芝孢子内酯、灵芝孢子酸等诸多活性成份，在医疗及保健方面具有较为广泛的应用，但由于灵芝孢子壁非常坚固，一般的方法难以破壁，其内部有效成分不能被充分释放利用，也就使得其不能够充分、有效地被人体吸收利用；而本发明的目的就是为了克服现有技术的不足，提供一种通过萌动生物转化的方法，显著提高灵芝孢子萌发率和破壁率，使得灵芝孢子的内部活性成分不被破坏并能够有效地保留以发挥其应有的功效及价值。可见本发明并非是要说明灵芝孢子中含有什么化学成分和物质，只是提供一种有效的方法能够提高灵芝孢子萌发率和破壁率，并且利用该方法可有效地保留灵芝孢子中的活性成分，该方法克服了化学法所造成的由于酸或碱降解多糖、水解蛋白，改变其有效成分的缺陷，也克服了一般的物理粉碎法的粉碎力度及破壁率有限的缺陷，本发明的方法可有效保留灵芝孢子的活性成分通过对比现有技术中的化学法即可得出结论，因此并不需要在说明书中给出试验数据才能得以证实，而本发明的方法可显著提高灵芝孢子萌发率和破壁率已在说明书中具有相应的试验数据予以证实。因此，在说明书中有关本发明的有益效果通过对比分析以及说明书中所给出的实验数据已能够充分证实本发明所述的有益效果。综上所述，请求人所主张的上述说明书不清楚、不完整之处均是属于本领域技术人员所应熟知或者掌握的技术内容，或通过阅读本专利说明书全文之后即可获知的技术内容，故合议组认为，说明书已对本发明作出了清楚、完整的说明，所属技术领域的技术人员无需付出创造性的劳动即可实现本发明，请求人主张本专利不符合专利法第26条第3款规定之无效理由不能够成立。（二）实施细则第21条第2款规定：“独立权利要求应当从整体上反映发明或者实用新型的技术方案，记载解决技术问题的必要技术特征。” 必要技术特征是指，发明或实用新型为解决其技术问题所不可缺少的技术特征，其总和足以构成发明或者实用新型的技术方案，使之区别于背景技术中所述的其他技术方案。对于方法发明而言，一项独立权利要求应当从整体上写明为实现其发明目的、解决其技术问题、达到其预期技术效果所必须具备的各个工艺步骤。本发明专利的独立权利要求1要求保护一种激活灵芝孢子产生生理活性物质的方法，其特征是将成熟饱满的灵芝孢子，经浸泡诱导催芽、萌动培养、孢壁处理、干燥或浸提工序处理。根据说明书的描述，上述四个工艺步骤是解决本发明所述技术问题不可缺少的技术特征，但是对于如何实现这四个工艺步骤及其各个步骤所选用的工艺条件、工艺参数等技术内容在该独立权利要求中却没有任何的体现。对于本领域的普通技术人员而言，利用常规的方法进行孢壁处理是本领域技术人员所知晓的，干燥或浸提工艺也是本领域技术人员所熟知的，但是对于如何实现浸泡诱导催芽工序，如何实现萌动培养工序，以及各自在什么工艺条件下实施等技术内容并不是本领域的技术人员所掌握或熟知的，目前也没有证据表明本领域技术人员能够从现有技术中直接获得，而对于本发明而言，实现浸泡诱导催芽和萌动培养这两个工序是解决本发明所述技术问题，即能够显著提高灵芝孢子的萌发率、激活处于休眠状态中的灵芝孢子，又能够有效保留灵芝孢子中的生理活性物质的关键所在。事实上，按照本专利说明书的描述，本发明相对于现有技术的改进之处就在于灵芝孢子经诱导催芽和萌动培养后，再进行破壁处理，相对于现有技术的自然萌动和常规破壁方法具有明显较高的萌动率和破壁率，可见本发明技术问题的解决是建立在说明书所述的诱导催芽和萌动培养的适宜条件之上的，缺少如何实现浸泡诱导催芽工序、萌动培养工序的技术内容则不能够解决本发明所述的技术问题。因此，本发明的独立权利要求1缺少解决其技术问题的必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。鉴于权利要求1已不符合专利法实施细则第21条第2款的规定，故在下文中涉及到请求人主张宣告权利要求1无效的其他无效理由再作评述已无实际意义，合议组不再作出评述。（三）实施细则第20条第1款规定：“权利要求书应当说明发明或者实用新型的技术特征，清楚、简要地表述请求保护的范围。” 权利要求书应当清楚，一是指每一项权利要求应当清楚，即是指每一项权利要求的类型和所确定的保护范围应当清楚；二是指构成权利要求书的所有权利要求作为一个整体也应当清楚，即是指权利要求之间的引用关系应当清楚。请求人所主张的权利要求2中的“％”不知是什么百分数，以及没有给出磷酸二氢钾与硫酸镁的比例关系，权利要求4－7中没有给出“低温”到底是多少度，从而导致权利要求2、4－7不清楚之无效理由，合议组对“％”、“磷酸二氢钾与硫酸镁的比例关系”、“低温”的理解和认定如前所述，不再重复论述，合议组认为，本领域的技术人员在说明书所记载的技术内容的基础之上，并依据自身所掌握的知识，能够清楚地理解权利要求中所述的“％”是重量百分数，“低温”是指对灵芝孢子等的生物活性不具有杀伤、灭活和破坏的温度，并能够通过常规手段、有限的试验得到磷酸二氢钾与硫酸镁的比例关系。因此，请求人依据这些事由认为权利要求2、4－7存在不清楚之处，不符合专利法实施细则第20条第1款规定的无效理由不能够成立。在口头审理中，请求人还当庭补充了本专利不符合专利法实施细则第20条第1款规定之无效理由的具体事由，具体是指权利要求3引用权利要求2、权利要求4引用权利要求2、权利要求5引用权利要求3、权利要求6引用权利要求2的引用关系不正确。请求人在口头审理中当庭补充的该无效理由，虽自提出无效宣告请求之日起已超过一个月的时间，但因不需要新的证据支持，故合议组对该无效理由予以考虑。权利要求2要求保护一种激活灵芝孢子产生生理活性物质的方法，权利要求3－6亦均是要求保护一种激活灵芝孢子产生生理活性物质的方法，可见权利要求2－6的权利要求类型相同，均为方法权利要求，且所请求保护的主题一致。权利要求3引用在前的权利要求2，并对所引用的权利要求2中的萌动培养工序作了进一步限定；权利要求4引用在前的权利要求2，并对所引用的权利要求2中的孢壁处理工序作了进一步限定；权利要求6引用在前的权利要求2，并对所引用的权利要求2中的干燥或浸提工序作了进一步限定；权利要求5引用在前的权利要求3，并对所引用的权利要求3中的孢壁处理工序作了进一步限定。由此可见，权利要求2－6之间的引用关系正确，且每一项权利要求所确定的保护范围也是清楚的，故请求人所主张的权利要求2－6之间的引用关系不正确而导致这些权利要求不符合专利法实施细则第20条第1款规定之无效理由不能够成立。（四）专利法第26条第4款规定：“权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。” 权利要求书应当以说明书为依据，是指权利要求书中的每一项权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书中公开的内容直接得到或者概括得出的技术方案，并且权利要求的范围不得超出说明书记载的内容。在判断权利要求是否得到说明书的支持时，应当站在所属技术领域的技术人员的角度上，依据其所掌握的技术知识、参考相关的现有技术，并结合说明书的全部内容予以考虑，而不是仅限于具体实施方式部分的内容。权利要求2所要求保护的激活灵芝孢子产生生理活性物质的方法，其在浸泡诱导催芽工序中可加入的浸泡液为清水、蒸馏水、生理盐水或促使灵芝孢子快速萌发的营养液，并可选用其中的一种或一种以上。虽然在说明书的实施例部分并未给出加入清水和生理盐水的实施例，也并未给出选用一种以上浸泡液的实施例，但是判断一项权利要求是否得到了说明书的支持，并不仅仅限于具体实施例中所给出的技术内容。关于权利要求2中清水、生理盐水的问题，说明书第1页倒数第三段是对浸泡诱导催芽工序的说明，其中的浸泡液例举了清水、蒸馏水、生理盐水或促使灵芝孢子快速萌发的多种营养液；在说明书的实施例7中，其浸泡诱导催芽工序中所加入的浸泡液是蒸馏水，经后续的工序处理，灵芝孢子的破壁率达到99％，可见使用蒸馏水作为浸泡液同样能够达到很好的效果。对于本领域的普通技术人员而言，在看到说明书及其实施例7所披露的技术信息后，将蒸馏水替换为或者扩展到清水、生理盐水是极为容易的，其效果也是可以预先确定和评价的，因此，权利要求2在说明书及其实施例的基础之上将浸泡液概括为包括清水和生理盐水的这种概括是适当的。关于权利要求2中选用一种以上浸泡液的问题，在说明书第1页倒数第3段中明确说明了可选用其中一种或一种以上浸泡液；在实施例1－7中所选用的浸泡液分别为麦芽浸出汁（萌动率96％，破壁率99％）、椰子果腔水和蒸馏水（经电镜检查，处于萌动状态，破壁率超过99％）、灵芝子实体浸出液（经电镜检查，处于萌动状态，破壁率超过99％）、生物素培养液（萌动率95％，破壁率超过99％）、磷酸二氢钾及硫酸镁培养液（经电镜检查，处于萌动状态）、灵芝菌丝体浸出液及麦芽浸出汁（经电镜检查，处于萌动状态，破壁率超过99％）、蒸馏水（经电镜检查，处于萌动状态，破壁率99％）。本领域的普通技术人员在阅读完本专利的说明书之后，能够确信上述的每一种浸泡液均能实现本发明之目的，并能取得有益的技术效果。根据说明书第1页倒数第3段中的教导选用一种以上的浸泡液，对于本领域的技术人员而言，依据其所掌握的技术知识，应能预见到选用一种以上的浸泡液同样能够实现本发明之目的，并能预先确定和评价其技术效果，另外，请求人也并未举证证明选用一种以上的浸泡液不能实现本发明之目的。因此，权利要求2将浸泡液的使用方式概括为可选用其中的一种或一种以上其概括是适当的。关于请求人所主张的一个实施点不支持一个范围的权利要求的问题，合议组认为，权利要求2的技术方案在说明书中有明确的记载，本领域技术人员在说明书及其实施例的基础之上完全能够概括得出权利要求2的技术方案，而且请求人并没有证据证明权利要求2中所述的数值范围不能解决本发明所要解决的技术问题，故合议组对请求人的该主张不予支持。综上所述，权利要求2所请求保护的技术方案能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。权利要求4和5所请求保护的技术方案均是在孢壁处理工序中采用酶解降低孢壁韧性的方法，该方法是在低温环境下，经工业应用的几丁质酶、纤维素酶进行酶解。权利要求6和7所请求保护的技术方案中的干燥或浸提工序均是在低温条件下进行的。对于低温问题的解释仍如前所述，对其的理解应当在本发明的实施环境下，如果孢壁处理和干燥或浸提工序中的温度过高则易破坏灵芝孢子的内含物质，温度过低则使得孢子壁的破壁难度加大，同时也不利于进行后续的干燥或浸提工艺，因此，本领域的普通技术人员依据其所掌握的技术知识并结合说明书的全部内容，应能清楚地知道该“低温”是指对灵芝孢子等的生物活性不具有杀伤、灭活和破坏的温度，而该温度是本领域技术人员在本发明的实施环境下能够选择确定的。综上所述，权利要求4－7所请求保护的技术方案能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。（五）专利法第22条第3款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。” 在评价一项权利要求所请求保护的技术方案是否具备创造性时，应当与申请日以前的现有技术相比较，现有技术包括申请日以前在国内外出版物上公开发表、在国内公开使用或者以其他方式为公众所知的技术。在无效程序中，请求人对其主张负有举证责任，即使主张所使用的已有技术为公知常识，除了众所周知的事实无需举证以外，对其技术类等的公知常识仍然负有举证责任，否则将承担不利的后果。请求人主张权利要求1－7相对于公知常识均不具有创造性，但对所主张的公知常识并未提交任何的证据予以证明，而且合议组也并不认为权利要求1－7所述的技术方案均为公知常识。故合议组对请求人所主张的本专利不具备创造性的无效理由不予支持。综上所述，合议组作出如下决定。决定宣告98122269.2号发明专利权的权利要求1无效，在权利要求2－7的基础上维持该发明专利权有效。当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。

技术领域

药品专利案例

年度

2011

晶状取代的苯并[b]噻吩盐酸盐，含有它的药物制剂及其用途

admin — Fri, 06 Aug 2021 05:47:22 +0000

晶状取代的苯并[b]噻吩盐酸盐，含有它的药物制剂及其用途 admin 周五, 08/06/2021 - 13:47

专利无效决定书

专利无效决定书:

发明创造名称晶状取代的苯并[b]噻吩盐酸盐，含有它的药物制剂及其用途外观设计名称
决定号 WX11858 决定日 2008-07-03 00:00:00.0
委内编号优先权日
申请（专利）号 95118449.0 申请日 1995-09-18 00:00:00.0
复审请求人无效请求人江苏恒瑞医药股份有限公司
授权公告日 2001-07-11 00:00:00.0 审定公告日
专利权人伊莱利利公司主审员侯曜
合议组组长李越参审员刘亚
国际分类号 C07D409/10，A61K31/445 外观设计分类号
法律依据专利法第22条第2款、第3款
决定要点如果要求保护的发明与现有技术公开的发明相比存在区别技术特征，导致该发明的技术方案与现有技术公开的技术方案存在实质不同，则认为该要求保护的发明具有新颖性。当权利要求所保护的化学产品与已知化学产品接近时，该化学产品必须相对于已知化学产品有预料不到的用途或效果，否则应当认为该权利要求不具有创造性。
全文一、案由本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2001年7月11日公告授予的、名称为“晶状取代的苯并[b]噻吩盐酸盐，含有它的药物制剂及其用途”的第95118449.0号发明专利权（下称本专利），其申请日为1995年9月18日，最早的优先权日为1994年9月19日，专利权人为伊莱利利公司（下称专利权人）。本专利授权公告的权利要求书如下： “1.非溶剂化晶状6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐，基本上展示出用铜幅射获得的如下X射线衍射图： d-线间隔 I/Io (埃) (X100) 13.3864 71.31 9.3598 33.16 8.4625 2.08 7.3888 7.57 6.9907 5.80 6.6346 51.04 6.1717 29.57 5.9975 5.67 5.9135 9.87 5.6467 38.47 5.4773 10.54 5.2994 4.74 4.8680 4.03 4.7910 5.98 4.6614 57.50 4.5052 5.75 4.3701 9.03 4.2516 69.99 4.2059 57.64 4.1740 65.07 4.0819 12.44 3.9673 22.53 3.9318 100.00 d-线间隔 I/Io (埃) (X100) 3.8775 9.07 3.7096 33.38 3.6561 21.65 3.5576 3.36 3.5037 7.97 3.4522? 18.02 3.4138 4.65 3.2738 10.23 3.1857 8.90 3.1333 6.24 3.0831 9.43 3.0025 12.13 2.9437 4.96 2.8642 7.70 2.7904 11.95 2.7246 3.05 2.6652 3.32 2.5882 7.30 2.权利要求1的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐，其中存在的6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐的量至少是95重量％。 3.权利要求1的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐，其中含有少于5重量％的氯苯。 4.权利要求1的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐，其中含有少于5重量％的铝盐或有机铝杂质。 5.权利要求1的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐，其中含有少于3重量％的硫醇或硫醚杂质。 6. 权利要求2的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐，其中含有少于5重量％的氯苯。 7.权利要求2的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐，其中含有少于5重量％的铝盐或有机铝杂质。 8.权利要求2的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐，其中含有少于3重量％的硫醇或硫醚杂质。 9.权利要求3的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐，其中含有少于5重量％的铝盐或有机铝杂质。 10.权利要求3的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐，其中含有少于3重量％的硫醇或硫醚杂质。 11.权利要求4的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐，其中含有少于3重量％的硫醇或硫醚杂质。 12.一种药物制剂，其含有权利要求1的晶状化合物和一种或多种药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。 13.权利要求12的一种药物制剂，其含有权利要求2的晶状化合物和一种或多种药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。 14.权利要求12的一种药物制剂，其含有权利要求3的晶状化合物和一种或多种药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。 15.权利要求12的一种药物制剂，其含有权利要求4的晶状化合物和一种或多种药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。 16.权利要求12的一种药物制剂，其含有权利要求5的晶状化合物和一种或多种药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。 17.权利要求1的晶状化合物在制备药物中的应用。 18.权利要求17的用途，其中权利要求2的晶状化合物在制备药物中的应用。 19.权利要求17的用途，其中权利要求3的晶状化合物在制备药物中的应用。 20.权利要求17的用途，其中权利要求4的晶状化合物在制备药物中的应用。 21.权利要求17的用途，其中权利要求5的晶状化合物在制备药物中的应用。” 针对上述专利权，江苏恒瑞医药股份有限公司(下称请求人)于2007年7月4日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利权利要求1-11、17-21不符合专利法第22条第2款的规定，权利要求1-21不符合专利法第22条第3款的规定，并同时提交以下证据1-4：证据1：“"Antiestrogens 2.1 Structure-Activity Studies in a Series of 3-Aroyl-2-arylbenzo[b]thiophene Derivatives Leading to [6-Hyroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b] thien-3-yl][4-[2-piperidinyl]ethoxy]phenyl]methanone Hydrochloride (LY156758), a Remarkably Effective Estrogen Antagonist with Only Minimal Intrinsic Estrogenicity," Charles D.Jones et al.， Journal of Medicinal Chemistry，第27卷，第8期，第1057-1066页，公开日为1984年，复印件10页，及其部分中文译文2页；证据2：盖有“南京大学配位化学国家重点实验室”红章和骑缝章、落款为南京大学配位化学国家重点实验室苟少华教授课题组，时间为2007年4月10日的实验报告，共4页；证据3：第4418068号美国专利，公开日为1983年11月29日，复印件24页，及其部分中文译文共2页；证据4：第1、2、4~6页盖有“南京大学配位化学国家重点实验室”印章的X射线衍射测试报告，复印件6页。请求人认为： (1)证据1公开了用甲醇水溶液重结晶6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩（下称雷洛昔芬）盐酸盐的THF溶剂化粗品，得到了纯化的雷洛昔芬盐酸盐，本专利说明书第1页第二段也记载了证据1制备的化合物是溶剂化物；而根据本专利说明书第18页第二段所述，经过甲醇水重结晶方法可得到非溶剂化物，从中可以看出制备本专利权利要求1产品的方法与证据1描述的方法相同，本专利中重结晶得到非溶剂化物的方法也已经在证据1中公开，因此，证据1中THF溶剂化物粗品在甲醇/水条件下重结晶得到的产品与本专利权利要求1要求保护的产品相同，本专利要求保护的非溶剂化晶状物属于证据1已经完成的技术方案，权利要求1相对于证据1不具备新颖性；证据2和证据4的实验对象中，样品1-3是重现证据1的方法，将雷洛昔芬盐酸盐的四氢呋喃溶剂化物粗品重结晶得到的雷洛昔芬盐酸盐，样品4-6是按照本专利实施例2公开的方法制得的非溶剂化晶状雷洛昔芬盐酸盐，实验结果证明，根据证据1制得的样品与本专利权利要求1要求保护的产品的X射线衍射数据一致，二者晶型相同，且在已知的结晶条件下，雷洛昔芬盐酸盐不存在多晶型。 (2)权利要求2-11进一步限定权利要求1的非溶剂化晶状物的纯度，证据2的实验结果证明，根据证据1公开的方法制得的产品也具有这些理化特性，因此证据1隐含公开了权利要求2-11的附加技术特征，这些权利要求也不具备新颖性。 (3)权利要求17-21要求保护权利要求1-5的晶状化合物在制备药物中的应用，证据1公开了雷洛昔芬盐酸盐的抗雌激素活性及其医疗用途，因此，当引用的权利要求1-5不具备新颖性时，这些权利要求也不具备新颖性。（4）即使证据1与权利要求1有所区别，权利要求1相对于证据1也不具备创造性；本领域技术人员公知溶剂化物中含有的大量溶剂对人体有害，因此必然会通过本领域的常规纯化方法对其进行加工，在此基础上得到权利要求1的技术方案是显而易见的，证据2和4的上述实验结论也验证了，只要本领域技术人员通过常规方法对雷洛昔芬盐酸盐的溶剂化物进行重结晶处理，就必然会得到本专利权利要求1要求保护的产品；此外，采用本领域常用的纯化手段以提高化合物或其晶状物的纯度以提高化合物的质量是本领域技术人员的常识，并且证据1隐含公开了权利要求2-11的附加技术特征，因此，权利要求2-11也不具备创造性。 (5)权利要求12-16要求保护含权利要求1-5的非溶剂化晶状物的药物制剂，本领域技术人员根据证据1已经完成的非溶剂化晶状物及其制备和其医药用途等技术方案，结合药物的制剂需要和临床要求得到所述药物制剂是显而易见的，因此权利要求12-16相对于证据1也不具备创造性；此外，证据3公开了雷洛昔芬盐酸盐的药物组合物，含有雷洛昔芬盐酸盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，因此权利要求12-16相对于证据1和3的结合也不具备创造性。（6）权利要求17-21要求保护晶状化合物在制备药物中的应用，证据1公开了非溶剂化晶状物，还公开了其抗激素活性及其医药用途，当引用的权利要求1-5不具备创造性时，权利要求17-21也不具备创造性。经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，于2007年8月13日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人的《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。 2007年9月28日，专利权人针对以上《无效宣告请求受理通知书》和《专利权无效宣告请求书》作出答复，并提交以下反证1-3：反证1： W.D.路克的声明，复印件19页，其中文译文16页；反证2：GB2097788A，公开日为1982年11月10日，复印件36页，其部分中文译文2页；反证3：证据1第1065页第2栏最后一段至第1066页第1栏第二段的中文译文1页。专利权人认为： (1)证据1未公开其最终产品的“晶状”和“非溶剂化”特征，也未公开其具有本专利权利要求1产品的特征X射线衍射谱图，因此，证据1未公开权利要求1的具有特征X射线衍射图的非溶剂化晶状雷洛昔芬盐酸盐；证据1是专利权人的研究实验室的早期初步研究结果，并且在本专利说明书中将其作为现有技术引述并指出，“所述合成雷洛昔芬的方法具有严重缺点，它产生一种被已知致癌物氯苯污染的溶剂化物”，即，证据1中合成的粗品是混合的氯苯/THF溶剂化物，而并非证据1中所标明和请求人理解的“THF溶剂化粗品50”；同时，证据1中也没有记载本专利的重结晶方法，只是简单提到用甲醇/水进行重结晶，而本专利记载了用甲醇/水重结晶方法可以从某种结晶的溶剂化物制备其非溶剂化的结晶形式，并且指出简单地由甲醇/水结晶不足以纯化雷洛昔芬盐酸盐的芳族溶剂化物，反证1的实验结论证明，雷洛昔芬盐酸盐的氯苯溶剂化物不可能通过甲醇/水的重结晶转化为非溶剂化物；此外，制备本专利要求保护的非溶剂化物过程中尽管也可使用氯苯等芳族溶剂，但本专利具体教导了之后必须进行一个额外的用脂族烃溶剂萃取以将其除去的步骤，证据1公开的制备方法中从未提及该萃取步骤；重结晶原料的不同导致了重结晶产物的不同，本专利得到的是雷洛昔芬盐酸盐的非溶剂化物，证据1得到的实际上是雷洛昔芬盐酸盐的氯苯溶剂化物或氯苯/THF溶剂化物。因此，本专利权利要求1的产品与证据1的产品技术内容不同，具备新颖性。 (2)反证1的实验结论证明：熔点可用于区分溶剂化物和非溶剂化物，本专利中雷洛昔芬盐酸盐以晶状非溶剂化物的形式存在，其纯品的熔点为272℃，显著高于芳族溶剂化物（包括氯苯溶剂化物）的熔点254-264℃；反证1的实验2描述了在0.66当量氯苯存在下制备氯苯溶剂化物，并且表明已观察到甚至在低至0.27当量溶剂存在下，氯苯溶剂化物的形成，基于雷洛昔芬盐酸盐具有与取代苯溶剂形成溶剂化物的所述强趋势，当在含氯苯的反应介质中进行制备时，反应产物是氯苯的溶剂化物；反证2是证据3的同族专利，反证2实施例18制备得到的以及实施例20（即证据3的实施例18）中重结晶得到的均为雷洛昔芬盐酸盐的氯苯溶剂化物，而并非本专利要求保护的非溶剂化物，这也证实了上述雷洛昔芬盐酸盐具有夺取氯苯形成溶剂化物的强趋势；上述关于证据2实施例18和20的结论适用于证据1的实验方法，因为其实验步骤中同样使用了大量氯苯。也就是说，由于证据1的实验步骤中同样使用了大量氯苯，证据1只记载了“添加50ml新鲜氯苯，并且在此蒸馏以除去残余的SOCl2，将剩余物溶于……”，并未记载完全除去氯苯，氯苯显然残留在除去SOCl2得到的“剩余物”中。 (3)由于权利要求1相对于证据1具备新颖性，引用权利要求1的权利要求2-11及权利要求1所述产品的用途权利要求17-21也具备新颖性。 (4)重结晶产品的种类同时取决于重结晶条件和用于重结晶的粗品，证据2与反证1的实验结论相反，说明证据2并未真正再现证据1中的粗品制备步骤，而是使用了其它一些未公开的方法制备的雷洛昔芬盐酸盐的THF溶剂化物来进行重结晶实验，从而得到本专利要求保护的非溶剂化物；此外，证据2的实验不能证明在已知结晶条件下，所有种类的雷洛昔芬盐酸盐溶剂化物均会重结晶得到非溶剂化物，因此，证据2中的实验1和2作为无效理由的证据是不适当的或不相关的。（5）证据1并未意识到现有技术中存在的“溶剂化物中含有相对于化合物本身2：1比例的有机溶剂（二氯甲烷）对人体有害”，正是本专利说明书中教导了现有技术中存在的所述问题，因此，本领域技术人员根据证据1的描述不会有动机去解决并未意识到的问题；此外，即使本领域技术人员能够想到用常规方法对证据1中的雷洛昔芬盐酸盐进行纯化处理，也不能获得本专利权利要求1要求保护的产品，因为证据1的溶剂化粗品，是氯苯/THF混合溶剂化物，而不是本专利的二氯甲烷溶剂化物；同时，甲醇/水重结晶不能使证据1中得到的氯苯溶剂化物转化为非溶剂化物，证据1公开的制备方法中也未提及本专利中“额外地用脂族烃溶剂萃取以除去芳族溶剂”的步骤；此外，本专利权利要求1的产品克服了现有技术中的缺点，基本上不含氯苯，产生了有益效果，因此，权利要求1相对于证据1具备创造性。（6）由于权利要求1相对于证据1具备创造性，而证据3也没有公开损害其创造性的内容，因此，权利要求1相对于证据1和3的结合也具备创造性。（7）由于权利要求1相对于证据1以及证据1和3的结合具备创造性，权利要求2-21也具备创造性。 2007年11月16日，合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2008年1月16日对本案进行口头审理，并将专利权人于2007年9月28日提交的意见陈述书及其相关附件的副本转送请求人，要求其在口头审理时一并答复。原定于2008年1月16日举行的口头审理因故改期，2008年1月2日，合议组再次向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2008年2月27日对本案进行口头审理。 2008年2月27日，口头审理如期进行，各当事人的代理人均出席了口头审理。合议组就本无效宣告请求案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方均充分陈述了各自的意见，并记录了以下事项： (1)请求人当庭确定其无效宣告的理由为权利要求1-11、17-21相对于证据1不符合专利法第22条第2款有关新颖性的规定；权利要求1-21相对于证据1不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定；权利要求12-16相对于证据1和证据3的结合不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定，其中证据1是最接近的对比文件。 (2)请求人当庭出示了盖有“上海医药工业研究院图书馆藏书”红章的证据1，以及证据4原件；专利权人对证据1和3的真实性、合法性和关联性没有异议，对证据2和4的真实性和关联性有异议，认为证据2和4的性质属于证人证言，出具该证言的证人与请求人存在利害关系且并未出庭作证，证据2和4中的实验条件不完整，实验程序不清楚，证据4原件第20070322-3的谱图缺少印章。（3）专利权人当庭提交以下反证（编号续前），以证明出具证据2和4的南京大学、南京大学配位化学国家重点实验室以及苟少华教授本人与请求人之间存在多种形式的合作关系：反证4:ZL01127213.9号中国发明专利授权公告文本，申请日为2001年9月14日，授权公告日为2004年6月2日，复印件共8页；及由中华人民共和国国家知识产权局网站下载的该专利的检索信息1页；反证5:中华人民共和国北京市中信公证处出具的（2008）京中信内经证字第01097号公证书8页；反证6:中华人民共和国北京市中信公证处出具的（2008）京中信内经证字第01095号公证书8页；反证7:中华人民共和国北京市中信公证处出具的（2008）京中信内经证字第01094号公证书16页；反证8:中华人民共和国北京市中信公证处出具的（2008）京中信内经证字第01096号公证书13页；合议组将上述反证5～8的原件保留在案卷中，并将反证4～8的复印件当庭转送给请求人，经请求人核实反证5～8的复印件与原件一致。请求人对反证4的真实性、合法性和关联性无异议，认可上述反证5~8的真实性，并承认南京大学与请求人之间存在合作关系，但认为不一定与本案有关。 (4)专利权人当庭提交了反证1的公证认证原件共20页及其公证书部分的中文译文4页，合议组将原件保留在案卷中，将其复印件连同译文一起转送给请求人，经请求人当庭核实其与原件一致。口头审理过程中，证人W.D.路克出席了本次口头审理，向合议组及对方当事人出示了其护照。证人以发明人的身份围绕反证1的内容以及本专利涉及的一些技术问题接受了合议组及双方当事人的质证，但未对其身份进行公证认证并提交相关证据。证人的主要观点为：①在发现氯苯和雷洛昔芬盐酸盐之间紧密的结合趋势的基础上认为，尽管证据1描述了用于重结晶的粗品是THF溶剂化物，但实际上其应当是含有THF和氯苯的复合溶剂化物，因为证据1的实验中使用了大量氯苯，而蒸馏操作不足以将其完全除去，但由于氯苯在其中的含量非常少，因此NMR光谱检测容易将其忽略；②甲醇和水重结晶不足以除去证据1的复合溶剂化物中的氯苯，因此据其经验认为证据1的重结晶产物中仍然含有氯苯。请求人仅认可反证1公证认证原件在形式上的真实性，但不认可其内容的真实性和客观性，对反证2～3的真实性没有异议。（5）专利权人当庭提交了以下反证（编号续前）及其复印件作为公知常识性证据：反证9: “The Chemist’s Ready Reference Handbook”,Gershon J.Shugar,John A.Dean,McGrawHill Inc.1990, 封面，版权页，序言，第27.1－27.5、27.15-27.16页，复印件10页，部分中文译文3页；反证10: “Chemical Technicians’Ready Reference Handbook”,第三版，Gershon J.Shugar,Jack T Ballinger, McGrawHill Inc.1990，封面，版权页，序言，第473-477,486-488页，复印件11页，部分中文译文2页；合议组将反证9和10的复印件转送给请求人，经请求人当庭核实与原件一致。请求人认可反证9和10的真实性、合法性、关联性以及译文的准确性。（6）对于请求人提交的译文，专利权人除认为证据1译文的C段中出现的“酸性氯化物”应当译为“酰氯”，“原始化合物50”应当译为“粗品50”之外，认可其它译文的准确性。请求人认可上述更正，也认可专利权人提交的反证3中译文的准确性。至此，合议组认为本案的事实清楚，可以作出审查决定。二、决定的理由 1、关于文本本无效宣告请求审理的文本为本专利的授权公告文本。 2、关于证据 1)请求人提交的证据1是发表在正式出版的学术期刊上的文章，请求人在口头审理时当庭出示了盖有“上海医药工业研究院图书馆藏书”红章的证据1；证据3是一篇美国专利文献；专利权人对证据1和3的真实性没有异议，合议组对证据1和3的真实性予以认可。证据1和3的公开日均在本专利的申请日之前，因此，二者可以作为本专利的现有技术评价其新颖性和创造性。对于请求人提交的上述证据的译文，专利权人除认为证据1译文的C段中出现的“酸性氯化物”应当译为“酰氯”，“原始化合物50”应当译为“粗品50”之外，认可其它译文的准确性，请求人认可上述更正。合议组认可上述更正后的译文的准确性。 2)请求人声称，证据2和4是其委托南京大学配位化学国家重点实验室根据证据1第1066页第1栏第二段和本专利公开的方法进行重复性实验后出具的试验报告，以及相应的X射线衍射测试报告。证据2和4的实验对象中，样品1-3是重现证据1的方法，样品4-6是按照本专利实施例2公开的方法制得的产品。证据2的实验1对照了本专利要求保护的非溶剂化晶状雷洛昔芬盐酸盐样品与按照证据1第1066页第1栏第二段公开的方法制得的样品的X射线衍射数据，实验2是按照证据1和本专利的重结晶方法各自制得三个样品并比较了所述样品结晶之前的粗品熔点、结晶溶剂的种类和用量、结晶后纯品的熔点、纯度以及其中氯苯、硫醚和硫醇、二氯甲烷的残留量，并得出以下结论，a.证据1制备得到的雷洛昔芬盐酸盐四氢呋喃溶剂化物与本专利的雷洛昔芬二氯乙烷溶剂化物的组成和熔点存在差别，但二者经重结晶后所得物（即雷洛昔芬盐酸盐纯品）的晶形相同，b.在已知结晶条件下，雷洛昔芬盐酸盐的纯品不存在多晶型。证据4是所述样品1-6的X射线衍射测试报告。请求人依据该实验结论主张，本专利权利要求1要求保护的产品与证据1方法制得的产品实际上相同。对于证据2和4，合议组认为：①从形式和内容上来看，证据2是一份由“南京大学配位化学国家重点实验室苟少华教授课题组”受请求人委托，向国家知识产权局专利复审委员会出具的实验报告。尽管加盖了“南京大学配位化学国家重点实验室”的印章，但缺少具体实验者或实验报告撰写者的名字，也无相关自然人签字，而且，作为落款的出证单位，“南京大学配位化学国家重点实验室苟少华教授课题组”没有派任何相关人员出席口头审理，就实验报告的内容和结论接受专利权人质证及合议组询问，使得证据2和4内容的真实性无法查证。 ②专利权人在口头审理的过程中当庭提交反证4～8，以证明出具证据2和4的南京大学、南京大学配位化学国家重点实验室以及苟少华教授本人与请求人之间存在多种形式的合作关系，据此不认可证据2和4的真实性。请求人对反证4的真实性、合法性和关联性无异议，并认可反证5～8的真实性。因此，合议组对反证4～8本身的真实性也予以认可。反证4是ZL01127213.9号中国发明专利授权公告文本，专利权人为南京大学和请求人，发明人为苟少华教授和陈永江；反证5～8是四份由中华人民共和国北京市中信公证处出具的公证书，反证5和6显示反证4的另一发明人，陈永江为请求人公司的高层人员，反证7显示了苟少华教授与请求人的合作项目的获奖情况，反证8显示请求人的董事长孙飘扬为南京大学校董，因此，反证4～8表明了证据2和4的出证人－南京大学和苟少华教授本人与请求人之间存在一定程度的利害关系，且请求人对于存在的合作关系也予以认可。 ③此外，证据4原件第20070322-3谱图缺少出证单位的印章，合议组难以确认证据4原件的真实性；证据2第2页表1中样品3的数据与证据4第20070322-3谱图中标注的数据不能对应，尽管请求人声称这是由于样品2和样品3的编号混淆所导致的，但由于证据4原件的真实性难以核实，请求人的这一更正也无法得到确认；证据2的表1中，对比了证据4的X射线衍射谱图的d值数据，并在二者数据一致的基础上得出了证据1制得的产品与本专利要求保护的产品晶型相同的结论，因此证据4是证据2的数据来源及结论的重要依据，而本无效宣告请求的请求书是围绕证据2和4的实验结果，尤其是证据2的结论展开的，按照常理推断，这些证据材料完成的先后顺序应当是X射线衍射谱图（即证据4）最早、实验报告（即证据2）其次、无效宣告请求书最后。但证据2第3页最后一段却将应当最早完成的X射线衍射图谱称为“证据4”，这与应当最后完成的无效宣告请求书中对该份证据的编号及措辞相同，据此，合议组难以确认证据2是一份与本无效宣告请求完全无关的客观的实验报告。 ④还有，作为一份实验报告，证据2中对实验过程的描述仅仅是照搬了证据1第1066页第1栏第二段的内容，缺少对实验过程的详细记录，例如缺少对所用试剂的来源、测试所用仪器、测试条件等常规实验条件的具体说明，也缺少由实验结果得出上述结论的分析和推理过程，使得本领域技术人员不能明了或完整地再现实验的全过程。综上所述，合议组对证据2和4不予采信。 3）反证1是本专利的发明人之一，W.D.路克的声明，专利权人当庭提交了反证1的公证认证原件共20页及其公证书部分的中文译文4页。请求人认可反证1公证认证原件形式上的真实性，但由于证人是本专利发明人，不认可反证1内容的真实性和客观性。对此，合议组认为：①尽管证人W.D.路克出席了本次口头审理，出示了护照并就反证1的内容接受了质证，但由于反证1是以本专利发明人的身份作出的一份证言，而专利权人未提交有关该证人身份的公证认证文件，不能证明出席口头审理的证人就是反证1的出证人和本专利的发明人。②反证1的出证人是专利权人的雇员，也是本专利的发明人之一，与本案有直接利害关系，因此反证1不能单独作为认定其所主张内容真实客观的依据，在无其它证据可以与反证1相互印证的前提下，合议组对于其内容的真实性以及客观性不予认可。 4)反证2是证据3的同族专利，反证3为证据1的部分中文译文，请求人对反证2和3本身的真实性均没有异议，合议组对其真实性予以认可。并且，请求人认可反证2和3中文译文的准确性，故合议组对其予以认可。 5)反证9和10是专利权人当庭提交的记载于教科书上的公知常识证据，请求人认可反证9和10的真实性、合法性、关联性以及译文的准确性。故合议组对反证9和10的真实性、合法性、关联性以及译文的准确性予以认可。 3、关于无效宣告理由及范围合议组审理的关于本专利权的无效宣告的理由和范围是：权利要求1-11、17-21相对于证据1不符合专利法第22条第2款有关新颖性的规定；权利要求1-21相对于证据1不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定；权利要求12-16相对于证据1和证据3的结合不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。 4、关于专利法第22条第2款专利法第22条第2款规定，新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。如果要求保护的发明与现有技术公开的发明相比存在区别技术特征，导致该发明的技术方案与现有技术公开的技术方案存在实质不同，则认为该要求保护的发明具有新颖性。本专利的权利要求1保护一种非溶剂化晶状雷洛昔芬盐酸盐，其基本上展示出用铜辐射获得的X射线衍射图（X射线衍射数据略）。证据1是一份在本专利申请日之前公开的出版物，其公开了如下内容：通过化合物8的一锅酰基化-脱甲基作用制得化合物50。根据化合物49的制备方法，将1.50g（5.25mmol）化合物29转化成相应的酰氯。酰氯冷却后，加入30mlCH2Cl2、1.35（5.0mmol）化合物8、以及5.0g（37.5mmol）AlCl3。将混合物置于27－29℃温度下搅拌1.5小时，然后加入1.6ml（22.0mmol）EtSH，然后将反应混合物置于32－34℃下搅拌半小时。将温度控制在30℃下，并用18mlTHF、5ml20%的HCl以及18ml水进行稀释。过滤后得到固体反应物，并用水和Et2O冲洗，后在真空状态下干燥，最终得到溶剂化合物为THF的粗品50 2.60g，mp217℃dec。5.0g粗品50经MeOH/水重结晶后得到2.95g纯净化合物50：mp258℃（参见证据1的第1066页左栏第二段），其中化合物50的结构如下： (HCl 由此可见，证据1公开雷洛昔芬盐酸盐（即化合物50）的THF溶剂化粗品，以及由该粗品经重结晶后获得的纯品。将证据1公开的内容与权利要求1的技术方案相比，两者存在如下区别：权利要求1中雷洛昔芬盐酸盐为非溶剂化晶状形式，其具有特定的X射线衍射图；证据1没有明确所得到的该盐酸盐纯品的形式，也没有公开上述X射线衍射图。由于权利要求1要求保护的产品与证据1公开的产品之间存在上述区别技术特征，且请求人未提供其它证据足以证明二者实质上相同，因此，证据1尚不能破坏权利要求1的新颖性，即应当认为权利要求1的技术方案与证据1所公开的技术方案存在实质不同，权利要求1符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。权利要求2的附加技术特征进一步限定了权利要求1的晶状化合物中雷洛昔芬盐酸盐的含量，权利要求3-11的附加技术特征进一步限定了该晶状化合物中氯苯、铝盐或有机铝杂质，以及硫醇或硫醚杂质的含量，因此，其中雷洛昔芬盐酸盐均为晶状形式，并具有特定的X射线衍射图，基于上述同样的理由，这些权利要求保护的发明与证据1公开的发明之间存在上述区别技术特征，其与证据1所公开的技术方案均属于不同的技术方案，因此权利要求2-11符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。权利要求17-21保护上述具有特定X射线衍射图的晶状雷洛昔芬盐酸盐在制备药物中的应用，基于上述同样的理由，权利要求17-21相对于证据1具备新颖性，符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。此外，专利权人在其争辩本专利具备新颖性时使用了反证3，用以证明证据2的实验“非常潦草”以及证据2的实验过程中使用过氯苯，由于合议组对证据2不予采信，且得出了本专利具备新颖性的审查结论，并且，请求人对于证据2实验过程中加入过氯苯并未否认，因此，本决定对于反证3不再进行详细的评述。 5、关于专利法第22条第3款专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。当权利要求所保护的化学产品与已知化学产品接近时，该化学产品必须相对于已知化学产品有预料不到的用途或效果，否则应当认为该权利要求不具有创造性。 1）就本案而言，本申请权利要求1的技术方案与证据1公开的内容相比，二者之间存在的区别技术特征如前所述。本专利说明书中记载，业已证实由于雷洛昔芬盐酸盐特别难以纯化，溶剂污染已成为特别的问题，例如，在Journal of Medicinal Chemistry，27(8)，1057-1066(1984)（注：即证据1）中所述的雷洛昔芬的合成方法具有严重的缺点，它产生一种被已知致癌物氯苯污染的溶剂化物(参见本专利说明书第1页第二段)。可见，相对于证据1，本专利声称所解决的技术问题是通过形成具有特定X射线衍射图的雷洛昔芬盐酸盐的非溶剂化晶体，避免雷洛昔芬盐酸盐溶剂化物中的致癌污染物氯苯，并且在本案的审理过程中，专利权人也坚持了该观点。确定发明所解决的技术问题应当以发明相对于现有技术所产生的技术效果为基础，也就是说，在专利权人主张本专利相对于证据1所产生的技术效果是避免因形成雷洛昔芬盐酸盐溶剂化物而使雷洛昔芬盐酸盐产品中含有氯苯，并且证据1已经公开雷洛昔芬盐酸盐及其THF溶剂化物粗品以及由该粗品经甲醇/水重结晶步骤得到纯品的情况下，本专利权人主张的上述技术效果是否产生成为本专利是否具备创造性的判断依据。基于请求人对此持有的否定态度，本案有关创造性的争议焦点在于，本专利声称的上述技术效果是否存在，或者说，是否通过权利要求的上述区别技术特征的引入产生了上述技术效果。证据1已经明确记载了用于甲醇/水重结晶的原料是雷洛昔芬盐酸盐的THF溶剂化物，并给出了使用甲醇/水重结晶来纯化THF溶剂化物的教导，并且公开了重结晶产品的NMR检测数据。本领域技术人员通过阅读上述内容，既不能从中获得任何有关证据1的最终产品含有氯苯的信息，也无法看出残留的氯苯形成了氯苯/THF溶剂化物。尽管专利权人根据反证1的实验结论认为，证据1的实验中使用了大量氯苯，由于氯苯和雷洛昔芬盐酸盐之间紧密的结合趋势，证据1中用于重结晶的粗品应当是混合的氯苯/THF溶剂化物，而并非证据1中所明示和请求人理解的“THF溶剂化粗品50”，且甲醇/水重结晶不足以除去这些残留氯苯，因此证据1的最终产物也应当含有氯苯。出庭作证的证人也持相同观点。但反证1由于如前所述的原因而不能被单独作为认定其所主张内容真实客观的依据，专利权人也没有提供其它证据证明其主张，因此，没有证据可以表明证据1中的最终产品中含有氯苯以及所述氯苯与雷洛昔芬盐酸盐形成了溶剂化物。另一方面，本专利通过推定证据1产物中形成的是氯苯溶剂化物，从而提出其所要解决的技术问题。但是本专利说明书中未记载任何作出如此推定的依据，即不能证明现有技术中存在专利权人所声称的技术问题；相反，本专利说明书虽然强调本专利确实避免了氯苯污染，但在说明书第3页第三段却明确记载了本专利得到的非溶剂化晶状雷洛昔芬盐酸盐仍然含有少于5%，优选2%，更优选少于1%，最优选小于0.6％的氯苯（并且在本专利的权利要求3和6中作为本专利的优选技术方案明确要求保护）。而基于专利权人所主张的雷洛昔芬盐酸盐与氯苯形成溶剂化物的强趋势，其认为只要有极其少量的氯苯存在（甚至少至无法从谱图中被识别出来的情况下），该氯苯均会与雷洛昔芬盐酸盐形成溶剂化物，则应当认为，本发明中所述明确允许存在的氯苯与雷洛昔芬盐酸盐同样形成了溶剂化物。由此可见，首先，没有证明可以表明本专利所声称的氯苯残留的技术问题在现有技术中确实存在，并且即使该技术问题存在，实际上也并不能通过本发明的技术方案而得解决。由此可见，本专利相对于证据1实际上并未解决氯苯残留的技术问题或产生相应的技术效果。因此，合议组认为：在证据1公开的产品与本专利的产品如此接近的情况下，本专利没有取得预料不到的技术效果，本领域技术人员在证据1公开的相似重结晶原料和相似重结晶方法的基础上获得权利要求1的技术方案无需付出创造性劳动，权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定。退一步讲，即使考虑反证1，如上所述，专利权人依据反证1认为，在反证1的实验4中，以雷洛昔芬盐酸盐的氯苯溶剂化物为原料，按照反证2的实施例20的方法对雷洛昔芬盐酸盐氯苯溶剂化物进行重结晶，由于雷洛昔芬盐酸盐与氯苯形成溶剂化物的强趋势，在氯苯存在下制备雷洛昔芬盐酸盐时，反应产物是氯苯溶剂化物。反证2的实施例18是通过在氯苯中进行的Friedel-Crafts酰化反应生产雷洛昔芬盐酸盐，实施例20以实施例18的产物为原料进行重结晶，因此反应实施例18制备得到的，以及实施例20中重结晶得到的均为雷洛昔芬盐酸盐的氯苯溶剂化物，而并非本专利要求保护的非溶剂化物，该结论适用于证据1的实验方法，因为证据1的实验步骤中同样使用了大量氯苯。但合议组注意到，在反证2的实施例18的制备过程中，在通过于氯苯溶剂中进行的Friedel-Crafts酰化反应制备雷洛昔芬盐酸盐后，按照实施例10的方式，使用19ml四氢呋喃和水对产物混合物进行后处理，获得所需产物，随后在实施例20中，使用热甲醇/水结晶对实施例18的产物进行提纯（参加反证2的实施例18和20）。而反证1对反证2的实施例20进行的研究（即反证1的实验4）中，并未严格按照实施例18和20的描述，即，使用经四氢呋喃和水后处理的雷洛昔芬盐酸盐，而是直接使用了雷洛昔芬盐酸盐的氯苯溶剂化物进行热甲醇/水结晶，并得出了“实施例20的重结晶工艺没有从氯苯溶剂化物原料中除去氯苯”的结论。对此，反证1中进行了以下说明，基于我对于在氯苯存在下进行制备时雷洛昔芬盐酸盐形成氯苯溶剂化物的强趋势的经验，我确信按实施例18的方法进行的制备工艺的产物是氯苯溶剂化物。构成GB2097788（注：即反证2）的实施例18方法的一部分的后续处理……将不足以除去氯苯（参见反证1第5页第一～二段）。但是，通过阅读反证1全文可以看出，反证1仅仅是对包括氯苯在内的芳族溶剂与雷洛昔芬盐酸盐形成的溶剂化物进行了研究，并得出了雷洛昔芬盐酸盐显示出很强的与多种单取代苯和二取代苯形成溶剂化物的趋势的结论，而对于在使用呋喃和水进行后处理（即反证2实施例18中的后处理方法）的情况下，雷洛昔芬盐酸盐与氯苯之间形成溶剂化物的趋势并未进行任何研究，因而反证1中“构成GB2097788（注：即反证2）的实施例18方法的一部分的后续处理……将不足以除去氯苯”以及在此基础上得出的“实施例20的重结晶工艺没有从氯苯溶剂化物原料中除去氯苯”的结论缺乏依据。在证据1中，在酰基化-脱甲基作用过程的最后阶段，使用18mlTHF、5ml 20%的HCl以及18ml水对反应混合物进行稀释，过滤得到固体反应物，并用水和Et2O冲洗……（参见证据1的第1066页左栏第25-28行），由此可见，证据1中使用水和Et2O对雷洛昔芬盐酸盐进行的后处理与反证2中使用四氢呋喃和水进行的后处理也存在不同之处，而专利权人也没有对证据1中所述后处理对于雷洛昔芬盐酸盐氯苯溶剂化物的影响进行研究，因此，即使专利权人在反证1中有关“反证2实施例20的重结晶工艺没有从氯苯溶剂化物原料中除去氯苯”的结论成立，该结论也不一定适用于证据1，且除反证1之外，专利权人也没有提供其它证据来证明上述观点。尽管证人在其证言中持相同观点，但是证人同时也承认，并未重复证据1的实验，上述结论只是其根据个人经验的推断。因此，合议组对专利权人的上述观点不予支持，反证1和证人出庭所作的证词仍不足以证明证据1的最终产品中含有氯苯，不能证明本专利相对于证据1产生了所主张的技术效果。此外，专利权人认为：①证据1中只是简单提到用甲醇/水进行重结晶，没有记载本专利的重结晶方法，而本专利记载了用甲醇/水重结晶方法可以从某种结晶的溶剂化物制备其非溶剂化的结晶形式，并指出简单地由甲醇/水结晶不足以纯化雷洛昔芬盐酸盐的芳族溶剂化物；②制备本专利要求保护的非溶剂化物过程中尽管也可使用氯苯等芳族溶剂，但本专利具体教导了之后必须进行一个额外的用脂族烃溶剂萃取以将其除去的步骤，证据1公开的制备方法中从未提及该萃取步骤；③证据1并未意识到现有技术中存在的“溶剂化物中含有相对于化合物本身2：1比例的有机溶剂（二氯甲烷）对人体有害”，正是本专利说明书中教导了现有技术中存在的所述问题，因此，本领域技术人员根据证据1的描述不会有动机去解决并未意识到的问题；即使本领域技术人员能够想到用常规方法对证据1中的雷洛昔芬盐酸盐进行纯化处理，也不能获得本专利权利要求1保护的产品，因此，权利要求1相对于证据1具备创造性。对此，合议组认为，①在证据1、本专利和反证2（参见实施例20）中，均记载了使用甲醇/水重结晶，可见，在雷洛昔芬盐酸盐的制备中，甲醇/水重结晶对于本领域技术人员而言是公知且经常使用的纯化方法，同时，也没有证据表明本专利的重结晶方法具有不同于上述常规甲醇/水重结晶方法的特殊之处，或者产生了出人意料的效果，因此，尽管证据1中并未记载更详细的步骤，但该方法的具体过程在本领域技术人员的知识水平和操作范围之内。②尽管如专利权人所述，本专利中明确指出，当酰化/脱烷基化反应在芳族溶剂中进行时，需要增加一个脂族烃溶剂萃取的步骤，以除去残留的溶剂。但即使额外地增加了上述萃取步骤，本专利也未能完全除去氯苯，权利要求1保护的非溶剂化晶状雷洛昔芬盐酸盐中仍然含有氯苯，如果接纳专利权人所主张的雷洛昔芬盐酸盐与氯苯形成溶剂化物的强趋势的观点，则所述氯苯与雷洛昔芬盐酸盐应当同样形成了溶剂化物。③无论是如氯苯的芳族溶剂，还是如二氯甲烷的卤代烷，均是本领域已知的有毒有机溶剂，当本领域技术人员在制备用作药物的雷洛昔芬盐酸盐时，有动机尽可能地将其除去；并且，如前所述，本专利实际上并未完全除去氯苯，所得雷洛昔芬盐酸盐中仍然含有氯苯溶剂化物，而对于如二氯甲烷的卤代烷溶剂，采用证据1中所述的甲醇/水重结晶方法能够将其除去。因此，专利权人的上述观点不具有说服力。此外，专利权人还陈述了以下观点：①反证1比较了雷洛昔芬盐酸盐溶剂化物和结晶形式的熔点，证明纯净形式的雷洛昔芬盐酸盐非溶剂化结晶的熔点约272℃，芳族溶剂化物的熔点范围约254-264℃，所有溶剂化物均具有远低于非溶剂化物的熔点，因此熔点是区分溶剂化物和非溶剂化物的一个标准，本专利中雷洛昔芬盐酸盐以晶状非溶剂化物的形式存在，其纯品的熔点显著高于芳族溶剂化物；②反证9和10解释了蒸馏“剩余物”的概念，证据9的27.1节指出，在蒸馏中，“未蒸发的液体部分”称为剩余物，并明确教导了“持续蒸馏至只有少量的残余物，不要蒸干”，由此证明证据1的雷洛昔芬盐酸盐的制备中，蒸馏操作除去的只是沸点较低的SOCl2，不足以除去在化合物29转化为酰氯的步骤中大量使用的熔点较高的氯苯溶剂，残留的氯苯溶剂最终与雷洛昔芬盐酸盐形成溶剂化物。请求人不认可专利权人的上述解释，认为只要不涉及易爆化合物的蒸馏都可以蒸干，证据9第27.4节涉及“非挥发性溶解固体的分离”的蒸馏方法才是适用于证据1的分离溶剂和雷洛昔芬的蒸馏方法。对此，合议组认为：①根据本专利说明书的记载，实施例2、3、4和6的产物及其熔点分别是雷洛昔芬盐酸盐的1,2-二氯乙烷溶剂化物（晶形I、熔点255℃）、1,2-二氯甲烷溶剂化物（晶形I、熔点261℃）、1,2-二氯乙烷溶剂化物（晶形II、熔点225℃）和1,2-二氯乙烷溶剂化物（晶形I、熔点273℃）；实施例5、7和8的产物是雷洛昔芬盐酸盐的非溶剂化物，其熔点分别262℃、261℃和275.6℃，通过分析上述产物的熔点可以发现，雷洛昔芬盐酸盐非溶剂化物的熔点在261℃-275℃的宽范围之间，并非如反证1中所述的是约272℃，并且实施例2溶剂化物产物的熔点与实施例5和7的非溶剂化物产物的熔点非常接近或相同，实施例6所得溶剂化物的熔点为273℃，不仅与反证1中所称的雷洛昔芬盐酸盐非溶剂化纯品的熔点更为接近，而且高于实施例5和7中的非溶剂化物熔点，可见，不是所有非溶剂化物的熔点均高于溶剂化物，熔点也不能用来区分溶剂化物和非溶剂化物。因此，对于专利权人依据反证1主张的“所有溶剂化物均具有远低于非溶剂化物的熔点，熔点是区分溶剂化物和非溶剂化物的一个标准”的观点，合议组不予支持。 ②在证据1的雷洛昔芬盐酸盐制备过程中，在化合物29转化为酰氯的步骤之后，又进行了以下反应和处理，加入30mlCH2Cl2、1.35g（5.0mmol）化合物8以及5.0gAlCl3。将混合物置于32-34℃的温度下搅拌半小时。将温度控制在30℃下，并用18mlTHF、5ml 20%的HCl以及18ml水进行稀释。过滤后得到固体反应物，并用水和Et2O冲洗……最后得到溶剂化物为THF的原始化合物50，……经MeOH/水重结晶得到2.95g纯净化合物50，……（参见证据1第1066页左栏第三段）。据此，合议组认为，a、证据1已经明确指出，用于MeOH/水重结晶的原料是雷洛昔芬盐酸盐的THF溶剂化物，在无相反证据足以反驳该明示的事实的前提下，应当认为此时氯苯应当已经被之前的操作除去；b、在转化为酰氯的步骤之后，证据1中又使用了包括CH2Cl2、THF、水和Et2O在内的多种溶剂和反应体系进行了后续的反应及后处理，对于这些步骤以及其中使用的溶剂是否对氯苯与雷洛昔芬盐酸盐之间的结合趋势产生影响，专利权人并未进行研究，因此，即使如专利权人所称，化合物29转化为酰氯之后的蒸馏步骤不足以完全除去氯苯溶剂，也没有证据表明经历如此多的步骤之后，反应体系中还存在残留氯苯并与雷洛昔芬盐酸盐形成溶剂化物。对专利权人的上述观点，合议组不予支持。 2)权利要求2-11的附加技术特征分别进一步限定了权利要求1的非溶剂化晶状雷洛昔芬盐酸盐中雷洛昔芬盐酸盐、氯苯、铝盐或有机铝杂质、硫醇或硫醚杂质的含量，本领域技术人员公知，所得产物中目标化合物的含量越高，有害杂质越少则越为有利，因此，在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-11的技术方案也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。 3)权利要求12-16保护含有权利要求1-5所述的晶状化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂，证据1已经公开了雷洛昔芬盐酸盐对于大鼠乳房肿瘤生长具有抑制作用，并具体公开了经口腔向大鼠给予含1mg/kg化合物50的赋形剂[PEG－400:水（1:1）]（参见证据1第1066页右栏第二段），因此，在权利要求1-5不具备创造性的情况下，权利要求12-16也不符合专利法第22条第3款的规定。 4)权利要求17-21保护权利要求1-5的晶状化合物在制备药物中的应用，而证据1的产物同样用于制备药物，基于上述相同理由，在权利要求1-5不具备创造性的情况下，权利要求17-21也不符合专利法第22条第3款的规定。综上所述，本专利的所有权利要求不具备专利法第22条第3款规定的创造性。鉴于使用证据1已经可以得出本专利权利要求1-21不具备创造性的结论，合议组不再对请求人提出的其他证据和无效理由进行评述。基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。三、决定宣告第95118449.0号发明专利权全部无效。当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。

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2011